Transkriptionsfaktor EB är ett protein som hos människor kodas av TFEB -genen .
Fungera
TFEB är en mastergen för lysosomal biogenes . Den kodar för en transkriptionsfaktor som koordinerar uttrycket av lysosomala hydrolaser, membranproteiner och gener involverade i autofagi . Vid utarmning av näringsämnen och under avvikande lysosomala lagringsförhållanden, såsom vid lysosomala lagringssjukdomar , translokeras TFEB från cytoplasman till kärnan, vilket resulterar i aktivering av dess målgener. TFEB-överuttryck i odlade celler inducerar lysosomal biogenes, exocytos och autofagi.
Vid bakteriell infektion leder nikotinsyra-adenindinukleotidfosfat (NAADP) induktion av lysosomal Ca 2+ -utflöde och TFEB-aktivering till ökat uttryck av inflammatoriska cytokiner . Virusmedierat TFEB-överuttryck i cellulära och musmodeller av lysosomala lagringsstörningar och i vanliga neurodegenerativa sjukdomar som Huntington , Parkinsons och Alzheimers sjukdomar, resulterade i intracellulär clearance av ackumulerande molekyler och räddning av sjukdomsfenotyper. TFEB aktiveras av PGC1-alfa och främjar minskning av htt -aggregation och neurotoxicitet i en musmodell av Huntingtons sjukdom . TFEB-överuttryck har hittats hos patienter med njurcellscancer och pankreascancer och visade sig främja tumörogenes via induktion av olika onkogena signaler.
TFEB konstitutiv aktivering, på grund av FLCN-mutationer, driver njurcystogenes och tumörbildning vid Birt-Hogg-Dubé-syndrom .
Nukleär lokalisering och aktivitet av TFEB hämmas av serinfosforylering av mTORC1 och extracellulärt signalreglerat kinas 2 ( ERK2 ). mTORC1-fosforylering av TFEB sker vid den lysosomala ytan, som båda är lokaliserade där genom interaktion med Rag GTPaserna. Fosforylerat TFEB hålls sedan kvar i cytosolen genom interaktion med 14-3-3-proteiner . Dessa kinaser är inställda på nivåerna av extracellulära näringsämnen, vilket tyder på en koordinering av reglering av autofagi och lysosomal biogenes och partnerskap mellan två distinkta cellulära organeller. Näringsutarmning inducerar TFEB-defosforylering och efterföljande nukleär translokation via fosfataset kalcineurin. TFEB kärnkraftsexport förmedlas av CRM1 och är beroende av fosforylering. TFEB är också ett mål för proteinkinaset AKT/PKB . AKT/PKB fosforylerar TFEB vid serin 467 och hämmar TFEB nukleär translokation. Farmakologisk hämning av AKT/PKB aktiverar TFEB, främjar lysosombiogenes och autofagi, och förbättrar neuropatologi i musmodeller av Juvenile Batten-sjukdom och Sanfilippo syndrom typ B. TFEB aktiveras i Trex1 -bristceller via hämning av mTORC1 -aktivitet, vilket resulterar i en utökad lysosomal aktivitet. avdelning.
Vidare läsning
Steingrímsson E, Sawadogo M, Gilbert DJ, Zervos AS, Brent R, Blanar MA, Fisher DE, Copeland NG, Jenkins NA (jul 1995). "Murin kromosomal placering av fem bHLH-Zip-transkriptionsfaktorgener". Genomik . 28 (2): 179–83. doi : 10.1006/geno.1995.1129 . PMID 8530024 .
Argani P, Laé M, Hutchinson B, Reuter VE, Collins MH, Perentesis J, Tomaszewski JE, Brooks JS, Acs G, Bridge JA, Vargas SO, Davis IJ, Fisher DE, Ladanyi M (feb 2005). "Njurkarcinom med t(6;11)(p21;q12): klinikopatologiska egenskaper och demonstration av den specifika alfa-TFEB-genfusionen genom immunhistokemi, RT-PCR och DNA PCR". American Journal of Surgical Pathology . 29 (2): 230–40. doi : 10.1097/01.pas.0000146007.54092.37 . PMID 15644781 . S2CID 23230901 .
Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (okt 2005). "Mot en karta i proteomskala över det mänskliga protein-proteininteraktionsnätverket". Naturen . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
Pecciarini L, Cangi MG, Lo Cunsolo C, Macri' E, Dal Cin E, Martignoni G, Doglioni C (maj 2007). "Karakterisering av t(6;11)(p21;q12) i ett njurcellscancer hos en vuxen patient". Gener, kromosomer och cancer . 46 (5): 419–26. doi : 10.1002/gcc.20422 . PMID 17285572 . S2CID 13515256 .
