Annexin

Annexin
Annexin.png
Struktur för humant Annexin III.
Identifierare
Symbol Annexin
Pfam PF00191
InterPro IPR001464
PROSITE PDOC00195
SCOP2 2ran / SCOPe / SUPFAM
TCDB 1.A.31
OPM superfamilj 41
OPM-protein 1w3w
Tillgängliga proteinstrukturer:
Pfam   strukturer / ECOD  
PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumma struktur sammanfattning

Annexin är ett vanligt namn för en grupp av cellulära proteiner . De finns mestadels i eukaryota organismer (djur, växter och svampar).

Hos människor finns annexinerna inuti cellen . Vissa annexiner (Annexin A1, Annexin A2 och Annexin A5) kan dock utsöndras från cytoplasman till externa cellulära miljöer, såsom blod.

Annexin är också känt som lipokortin . Lipokortiner undertrycker fosfolipas A2 . Ökat uttryck av genen som kodar för annexin-1 är en av de mekanismer genom vilka glukokortikoider (som kortisol ) hämmar inflammation .

Introduktion

Proteinfamiljen av annexiner har fortsatt att växa sedan deras associering med intracellulära membran rapporterades första gången 1977. Erkännandet att dessa proteiner var medlemmar av en bred familj kom först från proteinsekvensjämförelser och deras korsreaktivitet med antikroppar. En av dessa arbetare (Geisow) myntade kort efter namnet Annexin .

Från och med 2002 har 160 annexinproteiner identifierats i 65 olika arter. Kriterierna som ett protein måste uppfylla för att klassificeras som ett annexin är: det måste kunna binda negativt laddade fosfolipider på ett kalciumberoende sätt och måste innehålla en 70 aminosyror upprepad sekvens som kallas annexinupprepning. Flera proteiner består av annexin med andra domäner som gelsolin.

Den grundläggande strukturen för ett annexin är sammansatt av två huvuddomäner. Den första är belägen vid COOH-terminalen och kallas "kärnområdet". Den andra ligger vid NH2-terminalen och kallas för "huvud"-regionen. Kärnområdet består av en alfaspiralformad skiva. Den konvexa sidan av denna skiva har typ 2 kalciumbindningsställen. De är viktiga för att möjliggöra interaktion med fosfolipiderna vid plasmamembranet . Den N-terminala regionen är belägen på den konkava sidan av kärnregionen och är viktig för att tillhandahålla ett bindningsställe för cytoplasmatiska proteiner. I vissa annexiner kan det bli fosforylerat och kan orsaka affinitetsförändringar för kalcium i kärnregionen eller förändra cytoplasmatisk proteininteraktion.

Annexiner är viktiga i olika cellulära och fysiologiska processer som att tillhandahålla en membranställning, som är relevant för förändringar i cellens form. Annexiner har också visat sig vara involverade i handel och organisering av vesikler , exocytos , endocytos och även kalciumjonkanalbildning . Annexiner har också hittats utanför cellen i det extracellulära utrymmet och har kopplats till fibrinolys , koagulation , inflammation och apoptos .

Den första studien för att identifiera annexiner publicerades av Creutz et al. (1978). Dessa författare använde bovina binjurar och identifierade ett kalciumberoende protein som var ansvarigt för aggregering av granuler mellan varandra och plasmamembranet. Detta protein fick namnet synexin, som kommer från det grekiska ordet "synexis" som betyder "möte".

Strukturera

Flera underfamiljer av annexiner har identifierats baserat på strukturella och funktionella skillnader. Alla annexiner delar dock ett gemensamt organisatoriskt tema som involverar två distinkta regioner, en annexinkärna och en amino (N)-terminal. Annexinkärnan är mycket konserverad över hela annexinfamiljen och N-terminalen varierar kraftigt. Variabiliteten av N-terminalen är en fysisk konstruktion för variation mellan underfamiljer av annexiner.

Annexinkärnan med 310 aminosyror har fyra annexinupprepningar, var och en sammansatt av 5 alfa-helixar. Undantaget är annexin A-VI som har två annexin kärndomäner sammankopplade med en flexibel länkare. A-VI producerades via duplicering och fusion av generna för AV och AX och kommer därför inte att diskuteras i längd. De fyra annexinupprepningarna producerar ett krökt protein och tillåter funktionella skillnader baserat på kurvans struktur. Den konkava sidan av annexinkärnan interagerar med N-terminalen och cytosoliska andra budbärare , medan den konvexa sidan av annexinet innehåller kalciumbindningsställen. Varje annexinkärna innehåller en typ II, även känd som en annexintyp, kalciumbindningsställe; dessa bindningsställen är den typiska platsen för joniska membraninteraktioner. Andra metoder för membrananslutningar är emellertid möjliga. Till exempel exponerar AV en tryptofanrest , vid kalciumbindning, som kan interagera med kolvätekedjorna i lipiddubbelskiktet .

Den mångfaldiga strukturen hos N-terminalen ger specificitet till annexin intracellulär signalering. I alla annexiner tros N-terminalen sitta inuti den konkava sidan av annexinkärnan och viks separat från resten av proteinet. Strukturen i denna region kan delas in i två breda kategorier, korta och långa N-terminaler. En kort N-terminal, som ses i A-III, kan bestå av 16 eller färre aminosyror och färdas längs den konkava proteinkärnan och interagerar via vätebindningar . Korta N-terminaler tros stabilisera annexinkomplexet för att öka kalciumbindningen och kan vara ställena för posttranslationella modifieringar. Långa N-terminaler kan innehålla upp till 40 rester och har en mer komplex roll i annexinsignalering. Till exempel, i AI viks N-terminalen till en amfipatisk alfa-helix och infogas i proteinkärnan, och ersätter helix D i annexinupprepning III. När kalcium binder trycks emellertid N-terminalen från annexinkärnan genom konformationsförändringar i proteinet. Därför kan N-terminalen interagera med andra proteiner, särskilt S-100- proteinfamiljen, och inkluderar fosforyleringsställen som möjliggör ytterligare signalering. A-II kan också använda sin långa N-terminal för att bilda en heterotrimer mellan ett S100-protein och två perifera annexiner. Den strukturella mångfalden av annexiner är grunden för det funktionella området för dessa komplexa, intracellulära budbärare.

Cellulär lokalisering

Membran

Annexiner kännetecknas av deras kalciumberoende förmåga att binda till negativt laddade fosfolipider (dvs. membranväggar). De är lokaliserade i några men inte alla membranytorna i en cell, vilket skulle vara bevis på en heterogen fördelning av Ca 2+ i cellen.

Kärnor

Annexinarter (II,V,XI) har hittats i membranen. Tyrosinkinasaktivitet har visat sig öka koncentrationerna av Annexin II,V i kärnan. Annexin XI är övervägande lokaliserat i kärnan och frånvarande från kärnorna. Under profas kommer annexin XI att förflyttas till kärnhöljet.

Ben

Annexiner är rikligt förekommande i benmatrisvesiklar och spekuleras spela en roll i Ca 2+ inträde i vesiklar under hydroxiapatitbildning . Ämnesområdet har inte studerats noggrant, men det har spekulerats i att annexiner kan vara inblandade i att stänga nacken på matrisvesikeln när den endocyteras.

Roll i vesikeltransport

Exocytos

Annexiner har observerats spela en roll längs den exocytotiska vägen, speciellt i de senare stadierna, nära eller vid plasmamembranet. Bevis på annexiner eller annexinliknande proteiner är involverade i exocytos har hittats i lägre organismer, såsom Paramecium . Genom antikroppsigenkänning finns det bevis på att annexinliknande proteiner är involverade i positioneringen och fästningen av sekretoriska organeller i organismen Paramecium .

Annexin VII var det första annexinet som upptäcktes när man letade efter proteiner som främjar kontakten och fusionen av kromaffingranuler . In vitro-studier har dock visat att annexin VII inte främjar sammansmältningen av membran, bara den nära bindningen till varandra.

Endocytos

Annexiner har visat sig vara involverade i transporten och även sorteringen av endocytotiska händelser. Annexin ett är ett substrat för EGF ( epidermal tillväxtfaktor ) tyrosinkinas som blir fosforylerat på sin N-terminal när receptorn internaliseras. Unika endosominriktningssekvenser har hittats i N-terminalen av annexin I och II, vilket skulle vara användbart vid sortering av endocytotiska vesiklar. Annexiner finns i flera olika endocytotiska processer. Annexin VI tros vara involverat i klatrinbelagda spirande händelser, medan annexin II deltar i både kolesterylesterinternalisering och biogenes av multi-vesikulära endosomer.

Membranställning

Annexiner kan fungera som ställningsproteiner för att förankra andra proteiner till cellmembranet. Annexiner samlas som trimerer, där denna trimerbildning underlättas av kalciuminflöde och effektiv membranbindning. Denna trimerenhet stabiliseras ofta av andra membranbundna annexinkärnor i närheten. Så småningom kommer tillräckligt med annexintrimerer att samlas och binda cellmembranet. Detta kommer att inducera bildandet av membranbundna annexinnätverk. Dessa nätverk kan inducera fördjupningen och vesikelknoppning under en exocytoshändelse.

Medan olika typer av annexiner kan fungera som membranställningar, är annexin AV den vanligaste membranbundna annexinställningen. Annexin AV kan bilda 2-dimensionella nätverk när det är bundet till fosfatidylserinenheten i membranet. Annexin AV är effektivt för att stabilisera förändringar i cellform under endocytos och exocytos, såväl som andra cellmembranprocesser. Alternativt binder annexinerna AI och A-II fosfatidylserin- och fosfatidylkolinenheter i cellmembranet och påträffas ofta som bildar monolagerkluster som saknar en bestämd form.

Dessutom har annexinerna AI och A-II visats binda PIP2 (fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat) i cellmembranet och underlätta aktinmontering nära membranet. På senare tid har annexins ställningsfunktioner kopplats till medicinska tillämpningar. Dessa medicinska implikationer har avslöjats med in vivo-studier där vägen för ett befruktat ägg spåras till livmodern. Efter befruktningen måste ägget komma in i en kanal där öppningen är upp till fem gånger mindre än äggets diameter. När det befruktade ägget har passerat genom öppningen, tros annexiner främja membranveckning på ett dragspelsliknande sätt för att återställa det sträckta membranet till sin ursprungliga form. Även om detta upptäcktes i nematodannexinet NEX-1, tror man att en liknande mekanism äger rum hos människor och andra däggdjur.

Membranorganisation och trafficking

Flera annexiner har visat sig ha aktiva roller i organiseringen av membranet. Annexin A-II har studerats omfattande i denna aspekt av annexins funktion och noteras vara starkt involverad i organiseringen av lipider i dubbelskiktet nära platser för aktincytoskelettsammansättning . Annexin A-II kan binda PIP2 i cellmembranet in vivo med en relativt hög bindningsaffinitet.

Dessutom kan Annexin A-II binda andra membranlipider såsom kolesterol , där denna bindning möjliggörs av inflödet av kalciumjoner. Bindningen av Annexin A-II till lipider i dubbelskiktet orkestrerar organiseringen av lipidflottar i dubbelskiktet vid platser för aktinsamling . Faktum är att annexin A-II i sig är ett aktinbindande protein och därför kan det bilda en region av interaktion med aktin med hjälp av dess filamentösa aktinegenskaper. I sin tur möjliggör detta ytterligare cell-cell-interaktioner mellan monolager av celler som epitel- och endotelceller . Förutom annexin A-II har annexin A-XI också visats organisera cellmembranegenskaper. Annexin A-XI tros vara mycket involverat i det sista stadiet av mitos : cytokinesis . Det är i detta skede som dotterceller separeras från varandra eftersom annexin A-XI sätter in ett nytt membran som tros behövas för abscission. Utan annexin A-XI tror man att dottercellerna inte separerar helt och kan genomgå apoptos .

Klinisk signifikans

Apoptos och inflammation

Annexin AI verkar vara ett av de mest involverade annexinerna i antiinflammatoriska svar. Vid infektion eller skada på vävnader tros annexin AI minska inflammation i vävnader genom att interagera med annexin AI-receptorer på leukocyter . Aktiveringen av dessa receptorer fungerar i sin tur för att skicka leukocyterna till infektionsplatsen och rikta inflammationskällan direkt. Som ett resultat hämmar detta extravasation av leukocyter (speciellt neutrofiler ) och nedreglerar omfattningen av det inflammatoriska svaret. Utan annexin AI för att förmedla detta svar, är neutrofil extravasation mycket aktiv och förvärrar det inflammatoriska svaret i skadade eller infekterade vävnader.

Annexin AI har också varit inblandat i apoptotiska mekanismer i cellen. När det uttrycks på ytan av neutrofiler, främjar annexin AI pro-apoptotiska mekanismer. Alternativt, när det uttrycks på cellytan, främjar annexin AI avlägsnandet av celler som har genomgått apoptos.

Dessutom har annexin AI ytterligare medicinska implikationer vid behandling av cancer . Annexin AI kan användas som ett cellyteprotein för att markera vissa former av tumörer som kan riktas mot olika immunterapier med antikroppar mot annexin AI.

Koagulering

Annexin AV är den största aktören när det gäller koagulationsmekanismer . Liksom andra annexintyper kan annexin AV också uttryckas på cellytan och kan fungera för att bilda 2-dimensionella kristaller för att skydda cellmembranets lipider från inblandning i koagulationsmekanismer. Medicinskt sett kan fosfolipider ofta rekryteras i autoimmuna reaktioner, som oftast observeras i fall av fosterförlust under graviditeten. I sådana fall förstör antikroppar mot annexin AV dess 2-dimensionella kristallstruktur och avslöjar fosfolipiderna i membranet, vilket gör dem tillgängliga för bidrag till olika koagulationsmekanismer.

Fibrinolys

Även om flera annexiner kan vara inblandade i fibrinolysmekanismer, är annexin A-II det mest framträdande för att förmedla dessa svar. Uttrycket av annexin A-II på cellytan tros fungera som en receptor för plasminogen , som fungerar för att producera plasmin . Plasmin initierar fibrinolys genom att bryta ned fibrin . Förstörelsen av fibrin är en naturlig förebyggande åtgärd eftersom det förhindrar bildandet av blodproppar av fibrinnätverk.

Annexin A-II har medicinska konsekvenser eftersom det kan användas i behandlingar för olika hjärt-kärlsjukdomar som frodas på blodkoagulering genom fibrinnätverk.

Typer/underfamiljer

Humana proteiner som innehåller denna domän

ANXA1 ; ANXA10; ANXA11 ; ANXA13 ; ANXA2 ; ANXA3 ; ANXA4 ; ANXA5 ; ANXA6 ; ANXA7 ; ANXA8; ANXA8L1; ANXA8L2 ; ANXA9 ;

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Annexin&oldid=1131240249 "