let-7 mikroRNA-prekursor

let-7 microRNA prekursor
RF00027-rscape.svg
Förutspådd sekundär struktur och sekvenskonservering av let-7
Identifiers
Symbol låt-7
Rfam RF00027
miRBase MI0000001
miRBase familj MIPF0000002
Övriga uppgifter
RNA -typ Gen ; miRNA
Domän(er) Eukaryota
GÅ GO:0035195 GO:0035068
SÅ SO:0001244
PDB- strukturer PDBe

Let -7 mikroRNA-prekursorn identifierades från en studie av utvecklingstid hos C. elegans och visade sig senare vara en del av en mycket större klass av icke-kodande RNA som kallas mikroRNA . miR-98 mikroRNA-prekursor från människa är en let-7 familjemedlem. Let-7 miRNA har nu förutspåtts eller experimentellt bekräftats i ett brett spektrum av arter (MIPF0000002). miRNA transkriberas initialt i långa transkript (upp till flera hundra nukleotider) som kallas primära miRNA (pri-miRNA), som bearbetas i kärnan av Drosha och Pasha till hårnålsstrukturer på cirka 70 nukleotider . Dessa prekursorer (pre-miRNA) exporteras till cytoplasman genom exportin5 , där de därefter bearbetas av enzymet Dicer till en ~ 22 nukleotider mogen miRNA. Dicers inblandning i miRNA-bearbetning visar ett samband med fenomenet RNA-interferens .

Genomiska platser

I mänskligt genom är klustret let-7a-1/let-7f-1/let-7d inuti region B vid 9q22.3, med den definierande markören D9S280-D9S1809 . En minimal LOH- region ( förlust av heterozygositet ), mellan loci D11S1345-D11S1316 , innehåller klustret miR-125b1/let-7a-2/miR-100 . Klustret miR-99a/let-7c/miR-125b-2 är i en 21p11.1-region av HD (homozygota deletioner). Klustret let-7g/miR-135-1 är i region 3 vid 3p21.1-p21.2.

Familjen låt -7

Den dödliga-7 (let-7) -genen upptäcktes först i nematoden som en nyckelutvecklingsregulator och blev en av de två första kända mikroRNA:erna (den andra är lin-4 ). Snart let-7 i fruktfluga och identifierades som det första kända mänskliga miRNA:t av en BLAST- forskning (grundläggande sökverktyg för lokal anpassning). Den mogna formen av let-7 familjemedlemmar är mycket bevarad över arter.

I C.elegans

I C.elegans består let -7 -familjen av gener som kodar för nio miRNA som delar samma frösekvens. Bland dem let-7 , mir-84 , mir-48 och mir-241 involverade i C.elegans heterokroniska väg, som sekventiellt kontrollerar utvecklingstidpunkten för larvövergångar. De flesta djur med funktionsförlust let-7 mutation brister genom deras vulvas och dör, och därför är mutanten dödlig ( låt ) . Mutanterna av andra let-7 familjemedlemmar har en radioresistent fenotyp i vulvalceller, vilket kan vara relaterat till deras förmåga att undertrycka RAS .

I Drosophila

Det finns bara en enda let-7- gen i Drosophila- genomet, som har samma mogna sekvens som den i C.elegans . Rollen av let-7 har visats för att reglera tidpunkten för bildning av neuromuskulära korsningar i buken och cellcykeln i vingen. Dessutom har uttrycket av pri-, pre- och moget let-7 samma rytmiska mönster med hormonpulsen före varje kutikulär molt i Drosophila .

Hos ryggradsdjur

Familjen let-7 har mycket fler medlemmar hos ryggradsdjur än hos C.elegans och Drosophila . Sekvenserna, uttryckstidpunkten, såväl som genomisk klustring av dessa miRNA-medlemmar är alla bevarade över arter. Den direkta rollen för låt-7 i utvecklingen av ryggradsdjur har inte visats tydligt som i mindre komplexa organismer, men uttrycksmönstret för familjen låt-7 är verkligen tidsmässigt under utvecklingsprocesser. Med tanke på att uttrycksnivåerna för let-7- medlemmar är signifikant låga i humana cancerformer och cancerstamceller, kan huvudfunktionen hos let-7- gener vara att främja terminal differentiering i utveckling och tumörsuppression.

Reglering av uttryck

Även om nivåerna av mogna let-7- medlemmar inte är detekterbara i odifferentierade celler, finns de primära transkripten och hårnålsprekursorerna av let-7 i dessa celler. Det indikerar att de mogna let-7 miRNA kan regleras på ett post-transkriptionellt sätt.

Genom pluripotensfrämjande faktor LIN28

Som en av generna som är involverade i (men inte nödvändig för) omprogrammering av inducerad pluripotenta stamceller (iPS) , är LIN28 -uttryck ömsesidigt det för mogen let-7 . LIN28 binder selektivt de primära och prekursorformerna av let-7 och hämmar bearbetningen av pri-let-7 för att bilda hårnålsprekursorn. Denna bindning underlättas av den konserverade loopsekvensen av primära let-7- familjemedlemmar och RNA-bindande domäner av LIN28-proteiner. Lin-28 använder två zinkknogedomäner för att känna igen NGNNG-motivet i let-7-prekursorerna, medan Cold-shock-domänen , ansluten med en flexibel länkare, binder till en sluten slinga i prekursorerna. Å andra sidan let-7 miRNA hos däggdjur visat sig reglera LIN28, vilket innebär att let-7 kan öka sin egen nivå genom att undertrycka LIN28, dess negativa regulator.

I autoregulatory loop med MYC

Uttryck av let-7- medlemmar kontrolleras av MYC- bindning till deras promotorer. Nivåerna av let-7 har rapporterats minska i modeller av MYC-medierad tumörbildning och att öka när MYC hämmas av kemikalier. I en twist finns det let-7 -bindningsställen i MYC 3' otranslaterad region (UTR) enligt bioinformatisk analys, och let-7 överuttryck i cellkultur minskade MYC mRNA-nivåer. Därför finns det en dubbelnegativ återkopplingsslinga mellan MYC och let-7 . Vidare let-7 leda till utarmning av IMP1 (/insulinliknande tillväxtfaktor II-mRNA-bindande protein), vilket destabiliserar MYC -mRNA, vilket bildar en indirekt regulatorisk väg.

Mål för låt-7

Onkogener: RAS , HMGA2

Let-7 har visat sig vara en direkt regulator av RAS- uttryck i mänskliga celler. Alla tre RAS- gener i människa, K-, N- och H- , har de förutsagda let-7- bindningssekvenserna i sina 3'UTRs. I lungcancerpatientprover visade uttryck av RAS och let-7 ömsesidigt mönster, som har låg let-7 och hög RAS i cancerceller, och hög let-7 och låg RAS i normala celler. En annan onkogen, högmobilitetsgrupp A2 ( HMGA2 ), har också identifierats som ett mål för let-7 . Let-7 hämmar direkt HMGA2 genom att binda till dess 3'UTR. Avlägsnande av let-7- bindningsställe genom 3'UTR-deletion orsakar överuttryck av HMGA2 och bildning av tumör.

Cellcykel-, proliferation- och apoptosregulatorer

Mikroarrayanalyser avslöjade många gener som reglerar cellcykeln och cellproliferation som svarar på förändringar av let-7- nivåer, inklusive cyklin A2 , CDC34 , Aurora A- och B-kinaser ( STK6 och STK12 ), E2F5 och CDK8 , bland andra. Efterföljande experiment bekräftade de direkta effekterna av några av dessa gener, såsom CDC25A och CDK6 . Let-7 hämmar också flera komponenter i DNA-replikationsmaskineriet, transkriptionsfaktorer , till och med vissa tumörsuppressorgener och kontrollpunktsregulatorer . Apoptos regleras också av let-7 , genom Casp3 , Bcl2 , Map3k1 och Cdk5 modulering.

Immunitet

Let-7 har varit inblandad i post-transkriptionell kontroll av medfödda immunsvar mot patogena agens. Makrofager stimulerade med levande bakterier eller renade mikrobiella komponenter nedreglerar uttrycket av flera medlemmar av let-7 mikroRNA-familjen för att lindra repression av immunmodulerande cytokiner IL-6 och IL-10. Let-7 har också varit inblandad i den negativa regleringen av TLR4 , den huvudsakliga immunreceptorn för mikrobiell lipopolysackarid och nedreglering av let-7 både vid mikrobiell och protozoinfektion kan höja TLR4-signalering och uttryck. Let-7 har vidare rapporterats reglera produktionen av cytokin IL-13 av T-lymfocyter under allergisk luftvägsinflammation och därmed koppla detta mikroRNA till adaptiv immunitet också. Nedmodulering av let-7 negativ regulator Lin28b i humana T-lymfocyter tros tillkomma under tidig nyfödd utveckling för att omprogrammera immunsystemet mot försvar.

Potentiell klinisk användning vid cancer

Med tanke på den framträdande fenotypen av cellöverproliferation och odifferentiering genom let-7-förlust av funktion i nematoder, och rollen av dess mål för cellödesbestämning, är let-7 nära associerad med human cancer och fungerar som en tumörsuppressor.

Diagnos

Många rapporter har visat att uttrycksnivåerna av let-7 ofta är låga och kromosomklustren av let-7 raderas ofta i många cancerformer. Let-7 uttrycks vid högre nivåer i mer differentierade tumörer, som också har lägre nivåer av aktiverade onkogener såsom RAS och HMGA2 . Därför kan uttrycksnivåer av let-7 vara prognostiska markörer i flera cancerformer associerade med differentieringsstadier. Vid lungcancer, till exempel, är minskat uttryck av let-7 signifikant korrelerat med minskad postoperativ överlevnad. Uttrycket av let-7b och let-7g mikroRNA är signifikant associerat med total överlevnad hos 1262 bröstcancerpatienter.

Terapi

Let-7 är också ett mycket attraktivt potentiellt terapeutiskt medel som kan förhindra tumörbildning och angiogenes , vanligtvis vid cancer som underuttrycker let-7 . Lungcancer, till exempel, har flera viktiga onkogena mutationer inklusive p53 , RAS och MYC , av vilka några direkt kan korrelera med det minskade uttrycket av let-7 , och kan undertryckas genom introduktion av let-7 . Intranasal administrering av let-7 har redan visat sig vara effektiv för att minska tumörtillväxt i en transgen musmodell av lungcancer. Liknande restaurering av let-7 visades också hämma cellproliferation i bröst-, tjocktarms- och levercancer, lymfom och uterin leiomyom .

Vidare läsning

externa länkar


Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Let-7_microRNA_precursor&oldid=1092942600 "