mir-184
| mir-184 | |
|---|---|
 miR-184 mikroRNA sekundär struktur och sekvenskonservering
| |
| Identifierare | |
| Symbol | mir-184 |
| Rfam | RF00657 |
| miRBase familj | MIPF0000059 |
| NCBI-gen | 406960 |
| HGNC | 31555 |
| OMIM | 613146 |
| Övriga uppgifter | |
| RNA -typ | mikroRNA |
| Domän(er) | Eukaryota ; Chordata |
| PDB- strukturer | PDBe |
Inom molekylärbiologi är miR-184 mikroRNA en kort icke-kodande RNA- molekyl. MikroRNA (miRNA) fungerar som posttranskriptionella regulatorer av uttrycksnivåer av andra gener genom flera mekanismer. Flera mål för miR-184 har beskrivits, inklusive det för mediatorer av neurologisk utveckling, apoptos och det har föreslagits att miR-184 spelar en viktig roll i utvecklingen.
MikroRNA kan binda till de tre primära otranslaterade regionen (3'UTR) av målbudbärar- RNA: t (mRNA). Bindning av miRNA kan hindra translation av mRNA genom att främja nedbrytning eller inducera deadenylering .
Genomiskt läge
miR-184 är en enkelkopiagen och evolutionärt konserverad på nukleotidnivå från flugor till människor. Hos människor är miR-184 belägen inom region 25.1 på q-armen av kromosom 15 , och dess motsvarande transkript är jämförelsevis liten (84bp) som inte kodas nära andra klustrade miRNA. I musgenomet är miR-184 beläget i ett inpräglat lokus på muskromosom 9, och det är 55 kb bort från närmaste kodande gen.
Den genomiska regionen som omedelbart omger miR-184 innehåller inte en klassisk CpG-ö , men innehåller flera CpG-rika sekvenser som är lämpliga för MBD1-bindning.
Uttryck
miR-184 visar ett vävnads- och utvecklingsspecifikt uttrycksmönster. Hos däggdjur är mogen miR-184 särskilt berikad i hjärnan och testiklarna, tillsammans med hornhinnans epitel. Depolarisering av kortikala neuroner resulterar i pri-miR-184-uttryck på ett allelspecifikt sätt. Högt uttryck observeras i suprabasala celler i hornhinnans epitel i musmodellen, tillsammans med uttryck i mustestis och hjärnvävnad. Hos zebrafisk uttrycks det i lins, kläckningskörtel och epidermis (visas med Northern blot). miR-184 uttrycks överallt i Drosophila embryon, larver och vuxna, och dess uttrycksmönster visar dynamiska förändringar under utvecklingen av embryon, särskilt i det centrala nervsystemet. Men det tidsmässiga och rumsliga uttrycksmönstret för miR-184 diskuteras fortfarande.
Roll i neuronala celler
C. Liu et al. visade att metyl-CpG-bindande protein 1 (MBD1) reglerar uttrycket av flera miRNA i vuxna neurala stam-/progenitorceller (aNSC) och, specifikt, att miR-184 är direkt undertryckt av MBD1. Höga nivåer av miR-184 främjar cellproliferation men hämmar differentiering av aNSCs, medan hämning av miR-184 räddade fenotyper associerade med MBD1-brist.
Numblike (Numbl) är känt för att vara viktigt i embryonal neurala stamcellsfunktion och utveckling av kortikal hjärna och har identifierats som ett nedströmsmål för miR-184. Det har visat sig att exogent uttryckt Numbl kan rädda aNSC-proliferation och differentieringsbrister som är ett resultat av antingen förhöjd miR-184- eller MBD1-brist.
Andra mål
En analys av det primära transkriptet av miR-184 (pri-mir-184) i flera musvävnader avslöjade specifikt uttryck i hjärnan och testiklarna . Dess uttryck undertrycks av bindningen av metyl-CpG-bindande protein 2 (MeCP2) till dess promotor, men uppregleras av frisättningen av MeCP2 efter depolarisering, vilket tyder på en koppling mellan miRNA och DNA-metyleringsvägar. J. Yu et al. visade att den lipidfosfatas SH2-innehållande fosfoinositiden 5'fosfatas 2 (SHIP2) är ett mål för miRNA-205 (miR-205) i epitelceller, och att den korneala epitelspecifika miR-184 kan störa förmågan hos miR- 205 för att undertrycka SHIP2-nivåer. Mekanismen genom vilken miR-184 negativt reglerar miR-205 verkar vara unik och är det första exemplet på ett miRNA som negativt reglerar ett annat för att upprätthålla nivåerna av ett målprotein. miR-184 påverkar inte direkt SHIP2-translation, men förhindrar istället miR-205 från att interagera med SHIP2-mRNA. Att interferera med miR-205-funktionen genom att använda en syntetisk antagomir , eller genom det ektopiska uttrycket av miR-184, tros leda till en koordinerad dämpning av Akt-signalvägen via SHIP2-induktion.
R. Weitzel et al. visade att miR-184 förmedlar NFAT1 translationell reglering i navelsträngsblod (UCB) transplantat CD4+ T-celler vilket leder till trubbiga allogena svar.
J. Roberts et al. fann att miR-184 undertryckte uttrycket av Argonaute 2 i epidermala keratinocyter. På liknande sätt har Tattikota et al. visade miR-184 reducerade Argonaute 2-nivåer i MIN6-mus pankreatiska betaö-cellinjen.
Dessutom har miR-184 flera roller i Drosophila kvinnlig könslinjeutveckling.
Slutligen identifierade en nyligen genomförd studie miR-184 som avgörande för embryonala hornhinnans engagemang hos pluripotenta stamceller.
Sjukdomsrelevans
- • En singelbasmutation i fröregionen av miR-184 orsakar EDICT-syndrom, en ärftlig ögonsjukdom.
- • En mutation som förändrar miR-184-fröregionen orsakar familjär keratokonus med grå starr.
- • Retts syndrom .
- • Flera former av cancer (se nedan) inklusive förhöjda miR-184-nivåer vid skivepitelcancer i tungan. All-trans-retinsyra inducerar uttryck av miR-184 i neuroblastomcellinje och ektopisk miR-184 orsakar apoptos.
- • miR-184 har varit inblandad i ischemi -inducerad retinal neovaskularisering .
Angiogenes och cancer
Dysregulation av miRNA-uttryck tros spela en roll i onormalt genuttryck i cancerceller, och miR-184 har varit inblandat i flera former av cancer. MYCN har visat sig bidra till tumörbildning, delvis genom att undertrycka miR-184, vilket leder till ökade nivåer av serin/treoninkinaset, AKT2. AKT2 är en viktig effektor av fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K), en av de mest potenta överlevnadsvägarna i cancer, och är ett direkt mål för miR-184. Det har föreslagits att MYCN ger en tumörframkallande effekt, delvis genom att skydda AKT2-mRNA från nedbrytning av miR-184, vilket tillåter PI3K-vägen att förbli funktionell.
miR-184 har visat sig vara signifikant ökad i tumörcellerna i jämförelse med de normala epitelcellerna i tungan. Höga miR-184-nivåer upptäcktes inte bara i tumörvävnaderna, utan också i plasman hos patienter med tunga skivepitelcancer (SCC). Minskade plasmanivåer av miR-184 observerades hos patienter efter kirurgiskt avlägsnande av den primära tumören, vilket tyder på att det är ett potentiellt onkogent miRNA i tungan SCC. Inhibering av miR-184 främjar apoptos samt hindrar cellproliferation i odlade tunga SCC-celler. Vidare resulterar överuttryck av miR-184 i neuroblastomcellinjer i apoptos. SND1-uttryck regleras av miR-184 i gliom.