miR-122

mir-122 mikroRNA-prekursor
MiR-122 structure and sequence conservation.jpg
Förutspådd sekundär struktur och sekvenskonservering av mir-122-
identifierare
Symbol mir-122
Rfam RF00684
miRBase MI0000442
miRBase familj MIPF0000095
Övriga uppgifter
RNA -typ Gen ; miRNA
Domän(er) Eukaryota
GÅ GO:0035195 GO:0035068
SÅ SO:0001244
PDB- strukturer PDBe

miR-122 är ett miRNA som är bevarat bland ryggradsdjursarter . miR-122 finns inte i ryggradslösa djur och inga nära paraloger av miR-122 har upptäckts. miR-122 är starkt uttryckt i levern , där det har varit inblandat som en regulator av fettsyrametabolism i musstudier. Minskade miR-122-nivåer är associerade med hepatocellulärt karcinom . miR-122 spelar också en viktig positiv roll i regleringen av hepatit C-virusreplikation .

Uttryck och reglering

miR-122 identifierades ursprungligen genom kloning av vävnadsspecifika mikroRNA i mus, där dess uttryck är begränsat till levern . Det leverspecifika uttrycket av miR-122 är bevarat i zebrafisk . miR-122-uttrycket ökar under embryogenesen tills det utgör 72% av det totala miRNA i vuxen mänsklig lever, vilket gör det till ett av de mest uttryckta miRNA:erna i någon vävnad. Hos människor kodas miR-122 vid ett enda genomiskt lokus i kromosom 18 . Det primära miR-122-transkriptet (pri-miR-122) är ett långt icke-kodande RNA . Transkription regleras av HNF4a . Den miR-122 hårnålsprekursorkonsensus som visas här förutsägs baserat på basparning och bevarande av arter. Den mogna sekvensen skärs ut från 5'-armen av hårnålen.

Det finns bevis för att miR-122 regleras av Rev-ErbA alfa som är involverad i dygnsgenexpression , vilket tyder på att miR-122 är en dygnsrytm metabolisk regulator . miR-122 reglerar uttrycket av flera mRNA- molekyler som är viktiga i dygnscykeln, såsom PPARβ/δ . Mogen miR-122 är föremål för modifiering av poly(A)-polymeraset GLD-2, som lägger till ett enda adenosin till miRNA- 3'- änden. Detta resulterar i en ökning av miR-122-stabiliteten.

Mål

miR-122 reglerar syntesen av proteinet CAT-1 genom att binda till platser i mRNA 3'UTR så att translation undertrycks och mRNA riktas mot P-kroppar . Denna repression kan lindras av proteinet HuR , som frisätts från kärnan under förhållanden av cellstress och binder till CAT-1 3'UTR. HuR-interaktionen leder till frisättning av mRNA från P-kropparna och återupptagande av aktiv translation.

Ett antal andra miR-122-mål, inklusive CD320 , AldoA och BCKDK , har identifierats genom mikroarrayanalys av förändringar i mRNA-uttryck i levern hos möss behandlade med miR-122-hämmare. Den övergripande effekten av hämning av miR-122 är att minska plasmakolesterolnivån, även om vägarna som är involverade i denna reglering inte har klarlagts helt. miR-122 reglerar också systemisk järnhomeostas via mål-mRNA:erna Hjv och Hfe . hämning av miR-122 hos möss eller primater resulterar inte i någon detekterbar levertoxicitet .

Roll i cancer

miR-122-nivåer reduceras ofta i hepatocellulärt karcinom (HCC) jämfört med normal lever, och låga miR-122-nivåer korrelerar med dålig prognos . Överuttryck av miR-122 minskar tumörframkallande egenskaper i HCC-cellinjer, vilket tyder på att det fungerar som en tumörsuppressorgen och ökar cellernas respons på de kemoterapeutiska läkemedlen sorafenib och doxorubicin . Flera miR-122 målgener har varit inblandade i tumörbildning, inklusive ADAM10 , IGF1R , CCNG1 och ADAM17 .

Medfödd immunitet

Nyligen genomförda studier har visat att miR-122 direkt kan reglera olika aspekter av interferonernas (IFNs) signalväg till förbättrad induktion av antivirala gener och hämning av olika virus. Dessutom har miR-122 visats rikta in sig på olika gener, vilket resulterar i förbättring av IFN-signalering och efterföljande antiviral medfödd immunitet. Behandling med interferoner (IFN, inkluderar typ I och III interferon) leder till en signifikant minskning av uttrycket av det leverspecifika miR-122. HepG2-celler med överuttryckt mikroRNA-122 uppvisar ett effektivt antiviralt interferonsvar och medfödda immunsvar mot hepatit C-virus (HCV), andra RNA-virus och virala mimetika (t.ex. poly(I:C)).

Reglering av HCV

Nyligen genomförda studier har visat att replikering av hepatit C-virus (HCV) är beroende av uttryck av miR-122. miR-122 reglerar HCV genom att binda direkt till två intilliggande platser nära 5'-änden av HCV RNA. Även om dessa experiment utfördes med genotyp 1a och 1b HCV RNA, är miR-122-bindningsställena mycket konserverade över olika genotyper, och miR-122 krävs också för replikering av infektiös typ 2a HCV. Eftersom miRNA i allmänhet fungerar för att undertrycka genuttryck genom att binda till 3'UTR-ställen, representerar denna positiva reglering av viral replikation via en 5'UTR en ny funktion för miR-122. Regleringsmekanismen är ännu inte klar. miR-122 stimulerar translation av HCV RNA, men inte i tillräcklig utsträckning för att förklara dess effekter på viral replikation, vilket indikerar att ett andra steg av den virala replikationscykeln också måste regleras. HCV RNA-syntes påverkas inte av miR-122, vilket tyder på att reglering av andra processer som RNA-stabilitet kan förekomma. I vilken utsträckning det miRNA-inducerade tystnadskomplexet (miRISC) är involverat i denna förordning har inte fastställts helt. Argonaute - proteinerna (Ago1–4), som är väsentliga för miRNA-riktad repression, verkar vara nödvändiga för att miR-122 ska reglera HCV, även om överuttryck av miR-122 kan övervinna detta krav. Kristallstrukturen av Ago2:miR-122 bunden till miR-122-bindningsstället vid 5'-änden av HCV-genomet, i kombination med funktionella experiment, tyder på att det virala RNA:t har utvecklats för att maximera skyddet mot cytoplasmatiska exoribonukleaser genom att ändra molekylärt beteende hos Ago2. En annan miRISC-komponent, DEAD-box RNA-helicas DDX6, spelar ingen roll i miR-122-underlättad HCV-replikation.

Den befintliga HCV-terapin av PEG-IFNa plus ribavirin tolereras dåligt och ofta ineffektiv, så det finns ett akut behov av nya läkemedel, och miR-122-hämmare är en attraktiv möjlighet. Sambandet mellan låga miR-122-nivåer och hepatocellulärt karcinom tyder på att försiktighet kommer att vara nödvändig vid testning av miR-122-hämmare, och att långtidsbehandling kan vara oönskad. MiR-122 är dock ett lovande mål eftersom det kan hämmas mycket selektivt och effektivt med antisensoligonukleotider, och eftersom det är en konserverad värdfaktor hoppas man att viruset inte skulle kunna förvärva resistensmutationer mot en anti-miR- 122 terapeutisk. Dessutom, konstruktion av HepG2-celler för att uttrycka miR-122 (HepG2-HFL-cell, HepG2-celler som uttrycker miR-122) skapar en effektiv antiviral interferon-lambda (IFNλ)-baserad medfödd immunrespons mot hepatit C-virus (HCV)-infektion. HepG2-celler (som stabilt uttrycker miR-122) producerade ett mer robust IFN-svar (typ I- och typ III-interferoner) när de utmanades med andra RNA-virus [IAV-ΔNS1 och SeV] och virala mimetika än Huh-7 och Huh-7.5- celler . HCV inducerar ett IFN-λ (IL28 och IL29), ISG och cytokinsvar i dessa HepG2-celler med stabilt uttryckande miR-122.

Inhibitor miravirsen

Från och med 2017 utvecklade Santaris Pharma miravirsen , en låst nukleinsyrabaserad antisensoligonukleotid som hämmar miR-122, som en potentiell behandling för HepC .

Använd som biomarkör

miR-122 har nyligen utforskats som en potentiell biomarkör för olika levertillstånd. En förändring i nivåerna av miR-122 i blodet har bekräftats som en indikator för virus-, alkohol- och kemikalieinducerad leverskada samt transplantationsavstötning efter levertransplantation . Denna förändring noteras före ökad aminotransferasaktivitet , vilket gör den till en tidig indikator på leversjukdom och hepatocellulär skada på levertransplantat före levertransplantation.

Det finns en hel del forskning kring användningen av miR-122 som biomarkör för hepatit C. Medan vissa studier ifrågasätter dess effektivitet för att diagnostisera Hep C, tyder annan forskning på att det kan vara användbart för att diagnostisera specifika former av hepatit. Dessutom har minskade nivåer av miR-122 i leverbiopsier kopplats till en stam av hepatit C som är resistent mot interferonbehandling .

miR-122 har också föreslagits som en biomarkör för hepatektomi-inducerad leverskada hos patienter med hepatocellulärt karcinom .

Det är viktigt att notera att detektion av miR-122 och andra mikroRNA i kroppsvätskor som blod kan störas av förorenat heparin . Det vanligt använda antikoaguleringsmedlet heparin hämmar djupt den genom omvänd transkription polymeraskedjereaktion ( RT-PCR) som används för mikroRNA-kvantifiering.

Vidare läsning

externa länkar


Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MiR-122&oldid=1096554895 "