miR-137
| miR-137 | |
|---|---|
 miR-137 mikroRNA sekundär struktur och sekvenskonservering
| |
| Identifierare | |
| Symbol | mir-137 |
| Rfam | RF00694 |
| miRBase familj | MIPF0000106 |
| NCBI-gen | 406928 |
| HGNC | 31523 |
| Övriga uppgifter | |
| RNA -typ | mikroRNA |
| Domän(er) | Eukaryota ; Metazoa ; |
| PDB- strukturer | PDBe |
Inom molekylärbiologi är miR-137 (eller microRNA-137) en kort icke-kodande RNA- molekyl som fungerar för att reglera uttrycksnivåerna för andra gener genom olika mekanismer. miR-137 finns på human kromosom 1p22 och har varit inblandad att fungera som en tumörsuppressor i flera cancertyper inklusive kolorektal cancer , skivepitelcancer och melanom via cellcykelkontroll.
Nyligen genomförda genomomfattande associationsstudier (GWAS) har gett bevis som tyder på att enkelnukleotidpolymorfismer i närheten av MIR137 -genen är statistiskt associerade med schizofreni och andra psykiatriska störningar.
miR-137 har visat sig reglera proliferation och differentiering av neurala stamceller i embryonala musstamceller, och neuronal mognad, inklusive reglering av dendritlängd, grenpunkter, ändpunkter och ryggradstäthet hos vuxna hippocampus neuroprogenitor-härledda mus och musfoster hippocampusneuroner . Minskad ryggradsdensitet har också observerats i dorsolateral cortex hos patienter med schizofreni.
miR-137 tillhör klanen miR-137 (en klan är en grupp av två eller flera RNA-familjer som har uppstått från ett enda evolutionärt ursprung, som härrör från deras relaterade struktur och funktion). klanen miR-137 innehåller två medlemmar: miR-137 och miR-234; det totala antalet RNA-domäner i klanen är 112.
Kromosomal placering och transkription
miR-137 finns på kromosom 1p22 inom den icke-proteinkodande RNA-genen AK094607. Det transkriberas som ett icke-kodande primärt miRNA (pri-miRNA) transkript, som sedan bearbetas till prekursor miRNA (pre-miRNA) och slutligen till det mogna och funktionella miRNA på 21 till 25 nukleotider . Det mogna miRNA fungerar genom att binda till den 3' otranslaterade regionen (3' UTR) av flera mål-mRNA. Denna bindning resulterar i sin tur i en hämning av translation av målproteinet eller nedbrytning av målbudbärar-RNA:t.
Den post-transkriptionella bearbetningen av mikroRNA-137 kan förändras genom närvaron av en 15-bp variabel nukleotid-tandemupprepning i det primära miRNA-transkriptet, vilket leder till förändring i veckning och den sekundära strukturen av miR-137. Denna förändring tros orsaka ineffektiv bearbetning av miR-137 till dess mogna form, och tjäna som en mekanism för att nedreglera miR-137-uttryck i olika humana melanomcellinjer.
Uttrycksmönster
miR-137 har rapporterats vara berikad i neuroner. Speciellt in situ hybridisering ett förbättrat uttryck av miR-137 inom dentate gyrus och det molekylära lagret av vuxen hippocampus, en region av hjärnan med betydande plasticitet och kontinuerlig produktion av nya neuroner.
miR-137 visar sig också vara konstitutivt uttryckt i normalt tjocktarmsepitel hos människor.
Epigenetisk reglering och cancer
miR-137 är inbäddad i en CpG-ö , en genomisk region som innehåller hög frekvens av CpG-dinukleotider, och rapporteras ofta tystas av promotorhypermetylering i många tumörtyper, inklusive kolorektalt, mag-, bröst- och skivepitelcancer i huvudet. och hals.
miR-137 tystas epigenetiskt i kolorektala adenomatösa vävnader i samma utsträckning som i kolorektala cancervävnader, vilket tyder på att metylering av miRNA är en tidig händelse i kolorektal karcinogenes.
Analys av promotormetylering i orala sköljningar av patienter med skivepitelcancer i huvud och hals visade att miR-137-metylering är associerat med kvinnligt kön och omvänt associerat med body mass index . Dessutom epigenetisk förändring av miR-137 ofta upptäckas i patienternas orala sköljningar och kan fungera som en framtida biomarkör i DNA-metyleringspaneler .
Mål
Flera målgener av miR-137 har dokumenterats och visat sig spela viktiga roller i olika mänskliga cancerformer, cellcykelsignalering och utveckling av embryonala stamceller från mus.
Balaguer et al . identifierade en lista med 32 gener riktade till miR-137 genom att korsreferensera den globala genuttrycksanalysen av HCT 116 kolorektala karcinomceller efter transfektion av miR-137 med listan över förutsagda miR-137-mål via miRecords databas. Bland dessa mål LSD1 (lysinspecifikt histondemetylas 1A, även känd som KDM1A) visats vara direkt nedreglerad av miR-137 via bindning till dess 3'UTR. LSD1 är inblandad i att upprätthålla den odifferentierade fenotypen av prostatacancer och neuroblastom, och därigenom främja tumörtillväxt. Det postuleras således att miR-137 spelar en tumörundertryckande roll genom att negativt modulera LSD1-proteinuttryck.
Liu et al . visade vidare att miR-137 är inriktad på Cdc42 (celldelningscykel 42), en välkänd medlem av Rho GTPase-familjen som har upptäckts vara uppreglerad i många humana cancertyper såsom kolorektal-, testikel- och bröstcancer. I synnerhet är målplatsen för miR-137 i Cdc42 3' UTR mycket konserverad över olika arter inklusive människa, schimpans, mus, råtta, hund och kyckling. Genom att hämma Cdc42/PAK-signalvägen minskar miR-137 proliferation, invasion och G0/G1-cellcykelprogression av kolorektala cancerceller.
miR-137 har också visat sig direkt hämma CDK6 (cyklinberoende kinas 6) uttryck och minskar nivån av fosforylerad RB (retinoblastom), ett känt CDK6 nedströmsmål. Detta föreslås vara mekanismen varigenom miR-137 inducerar differentiering och hämmar proliferation av neurala stamceller från vuxna mus, stamceller härledda från oligodendroma, såväl som stamceller härledda från mänskliga glioblastom multiforme. Dessutom riktar miR-137 sig mot Mib1 (Mind Bomb-1), ett ubiquitinligas som är känt för att vara viktigt för neurogenes och neuroutveckling.
Ett annat anmärkningsvärt mål för miR-137 är MITF (Micropthalmia Associated Transcription Factor), en mästareregulator för melanocytutveckling och funktion som tros vara ofta felreglerad i humana melanom. Det föreslås att miR-137 också fungerar som en tumörsuppressor i melanomceller genom att nedreglera både MITF och CDK6.
I embryonala stamceller från mus (ESC) har Jarid1b (även känd som KDM5b, ett histon H3 Lysine 4-demetylas) nyligen visat sig vara ett annat direkt mål för miR-137. Jarid1b uttrycks ofta tidigt i mus embryonal utveckling och tros bibehålla uttrycket av odifferentierade ESC-markörer. Genom att undertrycka Jarid1b-proteinnivån tros miR-137 spela en roll för att modulera det differentierade tillståndet hos mus-ESC.
Stephan Ripke et al. har identifierat fjorton målplatser som förutspåtts av TargetScan : C6orf47 ( öppen läsram för kromosom 6), HLA-DQA1 (Major histocompatibility complex, class II, DQ alpha 1), TNXB (En medlem av tenascinfamiljen, även känd som hexabrachion-like protein är ett glykoprotein som uttrycks i bindväv inklusive hud, leder och muskler) VARS (Valyl-tRNA-syntetas), WBP1L (WW-domänbindande protein 1-liknande), CACNA1C (kalciumkanal, spänningsberoende, L-typ, alfa 1C subenhet), DPYD (dihydropyrimidindehydrogenas [NADP+]), CACNB2 (spänningsberoende L-typ kalciumkanalsubenhet beta-2), TSSK6 (Testis-specifikt serinkinas 6), NT5DC2 (cytosoliskt 5'-nukleotidas), PITPNM2 (membran) -associerat fosfatidylinositol-överföringsprotein 2), SBNO1 (jordgubbsnotch-homolog 1), ZEB2 (Zinkfinger E-box-bindande homeobox 2) och PRKD3 (serin/treonin-proteinkinas D3).
Neault et al. nyligen identifierat miR-137 som en senescenseffektor miRNA inducerad av onkogen Ras . Mer specifikt hämmar miR-137 KDM4A , ett histonlysindemetylas som deltar i genrepression och bypass av onkogeninducerad senescens in vivo . KDM4A riktar sig mot CHD5 , en tumörsuppressor och positiv regulator p53-uttryck. Det observerades att miR-137-uttryck går förlorat i Ras-beroende pankreascancer, och att återställande av dess uttryck leder till cellulär tillväxtstopp och åldrande i pankreascancerceller.
Se även
Vidare läsning
- Landgraf P, Rusu M, Sheridan R, et al. (juni 2007). "En atlas för däggdjursmikroRNA-uttryck baserad på sekvensering av små RNA-bibliotek" . Cell . 129 (7): 1401–14. doi : 10.1016/j.cell.2007.04.040 . PMC 2681231 . PMID 17604727 .
- Griffiths-Jones S; et al. (2006). "miRBase: mikroRNA-sekvenser, mål och gennomenklatur" . Nucleic Acids Res . 34 (90001): D140–4. doi : 10.1093/nar/gkj112 . PMC 1347474 . PMID 16381832 .
- Kim, AH; Parker, EK; Williamson, V; McMichael, GO; Fanous, AH; Vladimirov, VI (oktober 2012). "Experimentell validering av kandidatschizofreni-genen ZNF804A som mål för hsa-miR-137" . Schizofreniforskning . 141 (1): 60–4. doi : 10.1016/j.schres.2012.06.038 . PMC 4104606 . PMID 22883350 .