Cockayne syndrom
| Cockayne syndrom | |
|---|---|
| Andra namn | Neill-Dingwall syndrom |
 | |
| Specialitet |
Medicinsk genetik , neurologi , dermatologi 
|
Cockayne syndrom ( CS ), även kallat Neill-Dingwall syndrom , är en sällsynt och dödlig autosomal recessiv neurodegenerativ störning som kännetecknas av tillväxtfel, försämrad utveckling av nervsystemet , onormal känslighet för solljus ( ljuskänslighet ), ögonsjukdomar och för tidigt åldrande . Misslyckande att trivas och neurologiska störningar är kriterier för diagnos, medan ljuskänslighet, hörselnedsättning, ögonavvikelser och hålrum är andra mycket vanliga egenskaper. Problem med något eller alla inre organ är möjliga. Det är förknippat med en grupp av sjukdomar som kallas leukodystrofier , vilka är tillstånd som kännetecknas av nedbrytning av neurologisk vit substans . Den underliggande störningen är en defekt i en DNA-reparationsmekanism . Till skillnad från andra defekter av DNA-reparation är patienter med CS inte predisponerade för cancer eller infektion. Cockaynes syndrom är en sällsynt men destruktiv sjukdom som vanligtvis leder till döden inom det första eller andra decenniet av livet. Mutationen av specifika gener i Cockayne syndrom är känd, men de utbredda effekterna och dess samband med DNA-reparation är ännu inte väl förstått.
Det är uppkallat efter den engelske läkaren Edward Alfred Cockayne (1880–1956) som först beskrev det 1936 och omskrevs 1946. Neill-Dingwalls syndrom fick sitt namn efter Mary M. Dingwall och Catherine A. Neill. Dessa två forskare beskrev fallet med två bröder med Cockaynes syndrom och hävdade att det var samma sjukdom som beskrevs av Cockayne. I sin artikel bidrog de två till tecknen på sjukdomen genom att de upptäckte förkalkningar i hjärnan. De jämförde också Cockayne syndrom med vad som nu kallas Hutchinson-Gilford progeria syndrom (HGPS), då kallat progeria, på grund av det avancerade åldrandet som kännetecknar båda sjukdomarna.
Typer
- CS Typ I, den "klassiska" formen, kännetecknas av normal fostertillväxt med uppkomsten av abnormiteter under de första två levnadsåren. Syn och hörsel minskar gradvis. De centrala och perifera nervsystemen degenererar progressivt fram till döden under det första eller andra decenniet av livet som ett resultat av allvarlig neurologisk nedbrytning. Kortikal atrofi är mindre allvarlig vid CS typ I.
- CS typ II finns från födseln ( medfödd ) och är mycket allvarligare än CS typ 1. Det innebär mycket liten neurologisk utveckling efter födseln. Döden inträffar vanligtvis vid sju års ålder. Denna specifika typ har också betecknats som cerebro-oculo-facio-skeletalt (COFS) syndrom eller Pena-Shokeir syndrom typ II. COFS-syndrom kallas så på grund av effekterna det har på hjärnan, ögonen, ansiktet och skelettsystemet, eftersom sjukdomen ofta orsakar hjärnatrofi, grå starr, förlust av fett i ansiktet och osteoporos. COFS-syndrom kan ytterligare delas in i flera tillstånd (COFS typer 1, 2, 3 (associerat med xeroderma pigmentosum) och 4). Typiskt visar patienter med denna tidiga form av sjukdomen allvarligare hjärnskador, inklusive minskad myelinisering av vit substans, och mer utbredda förkalkningar, inklusive i cortex och basala ganglier.
- CS typ III, som kännetecknas av sent debut, är vanligtvis mildare än typ I och II. Ofta lever patienter med typ III i vuxen ålder.
- Xeroderma pigmentosum-Cockaynes syndrom (XP-CS) uppstår när en individ också har xeroderma pigmentosum, en annan DNA-reparationssjukdom. Vissa symtom på varje sjukdom uttrycks. Till exempel förekommer fräknar och pigmentavvikelser som är karakteristiska för XP. Den neurologiska störningen, spasticiteten och underutvecklingen av könsorgan som är karakteristiska för CS ses. Hypomyelinisering och ansiktsdragen hos typiska CS-patienter är dock inte närvarande.
Orsaker
Om hyperoxi eller överskott av syre uppstår i kroppen, producerar cellmetabolismen flera mycket reaktiva former av syre som kallas fria radikaler . Detta kan orsaka oxidativ skada på cellulära komponenter inklusive DNA . I normala celler reparerar vår kropp de skadade sektionerna. När det gäller denna sjukdom, på grund av subtila defekter i transkription , fungerar inte barns genetiska maskineri för att syntetisera proteiner som kroppen behöver med normal kapacitet. Det vill säga, forskare trodde att dessa barns genetiska maskineri för att syntetisera proteiner som behövs av kroppen inte fungerar med normal kapacitet. Med tiden, gick denna teori, resulterar i utvecklingsfel och död. Varje minut pumpar kroppen 10 till 20 liter syre genom blodet och transporterar det till miljarder celler i våra kroppar. I sin normala molekylära form är syre ofarligt. Emellertid kan cellulär metabolism som involverar syre generera flera mycket reaktiva fria radikaler. Dessa fria radikaler kan orsaka oxidativ skada på cellulära komponenter inklusive DNA. I en genomsnittlig mänsklig cell uppstår flera tusen lesioner i DNA:t varje dag. Många av dessa lesioner beror på oxidativ skada . Varje lesion - en skadad del av DNA - måste klippas ut och DNA repareras för att bevara sin normala funktion. Oreparerat DNA kan förlora sin förmåga att koda för proteiner. Mutationer kan också uppstå. Dessa mutationer kan aktivera onkogener eller tysta tumörsuppressorgener. Enligt forskning repareras inte oxidativ skada på aktiva gener företrädesvis, och i de allvarligaste fallen bromsas reparationen genom hela genomet . Den resulterande ansamlingen av oxidativ skada kan försämra DNA:ts normala funktioner och kan till och med leda till att ett program för celldöd (apoptos) utlöses. Barnen med denna sjukdom reparerar inte de aktiva generna där oxidativ skada uppstår. Normalt är reparationen av oxidativ skada snabbare i de aktiva generna (som utgör mindre än fem procent av genomet) än i inaktiva regioner av DNA:t. Den resulterande ansamlingen av oxidativ skada kan försämra DNA:ts normala funktioner och kan till och med leda till att ett program för celldöd ( apoptos ) utlöses .
Genetik
Cockayne syndrom klassificeras genetiskt enligt följande: [ citat behövs ]
| Typ | OMIM | Gen |
|---|---|---|
| A | 216400 | ERCC8 (även kallad CSA) |
| B | 133540 | ERCC6 (även kallad CSB) |
| C | 216411 | ingen känd |
- Mutationer i ERCC8-genen (även känd som CSA) eller ERCC6-genen (även känd som CSB) är orsaken till Cockaynes syndrom. Mutationer i ERCC6-genmutationen utgör ~70% av fallen. Proteinerna som tillverkas av dessa gener är involverade i att reparera skadat DNA via den transkriptionskopplade reparationsmekanismen, särskilt DNA i aktiva gener. DNA-skador orsakas av ultravioletta strålar från solljus, strålning eller fria radikaler i kroppen. En normal cell kan reparera DNA-skador innan den ackumuleras. Om antingen ERCC6- eller ERCC8-genen förändras (som i Cockayne Syndrome), repareras inte DNA-skador som uppstår under transkription, vilket gör att RNA-polymeras stannar på den platsen, vilket stör genuttrycket. När den oreparerade DNA-skadan ackumuleras, hindras progressivt mer aktivt genuttryck, vilket leder till felaktiga celler eller celldöd, vilket sannolikt bidrar till tecknen på Cockaynes syndrom som för tidigt åldrande och neuronal hypomyelinisering.
Mekanism
I motsats till celler med normal reparationsförmåga, är CSA- och CSB -bristiga celler oförmögna att företrädesvis reparera cyklobutan- pyrimidindimerer inducerade av verkan av ultraviolett (UV) ljus på mallsträngen av aktivt transkriberade gener . Denna brist återspeglar förlusten av förmågan att utföra DNA-reparationsprocessen känd som transkriptionskopplad nukleotidexcisionsreparation ( TC-NER).
Inom den skadade cellen lokaliseras CSA-proteinet normalt till platser för DNA-skada , särskilt tvärbindningar mellan strängarna, dubbelsträngsbrott och vissa monoaddukter. CSB-protein rekryteras också normalt till DNA-skadade platser, och dess rekrytering är snabbast och robust enligt följande: tvärbindningar mellan strängar > dubbelsträngsbrott > monoaddukter > oxidativ skada. CSB-protein bildar ett komplex med ett annat DNA-reparationsprotein, SNM1A ( DCLRE1A ), ett 5'-3' exonukleas , som lokaliseras till tvärbindningar mellan strängarna på ett transkriptionsberoende sätt. Ackumuleringen av CSB-protein vid ställen för DNA-dubbelsträngsbrott sker på ett transkriptionsberoende sätt och underlättar homolog rekombinationell reparation av brotten. Under G0 / G1-fasen av cellcykeln kan DNA-skada utlösa en CSB-beroende rekombinationell reparationsprocess som använder en RNA- mall (snarare än DNA ).
De för tidigt åldrande egenskaperna hos CS beror sannolikt, åtminstone delvis, på bristerna i DNA-reparation (se DNA-skadeteori om åldrande) .
Diagnos
Personer med detta syndrom har mindre än normala huvudstorlekar ( mikrocefali ), är kortväxta ( dvärgväxt ), deras ögon verkar insjunkna och de har ett "åldrat" utseende. De har ofta långa lemmar med ledkontrakturer (oförmåga att slappna av i muskeln i en led), böjd rygg ( kyphos ), och de kan vara mycket tunna ( kaketiska ), på grund av förlust av subkutant fett. Deras lilla haka, stora öron och spetsiga, tunna näsa ger ofta ett åldrat utseende. Huden hos personer med Cockayne syndrom påverkas också ofta: hyperpigmentering, åderbråck eller spindelåder ( telangiektasi ) och allvarlig känslighet för solljus är vanliga, även hos individer utan XP-CS. Ofta kommer patienter med Cockaynes syndrom att bränna sig allvarligt eller få blåsor med mycket liten värmeexponering. Patienternas ögon kan påverkas på olika sätt och ögonavvikelser är vanliga vid CS. Grå starr och grumlighet i hornhinnan ( hornhinnan opacitet) är vanliga. Förlust av och skada på synnervens nerver, vilket orsakar optisk atrofi, kan inträffa. Nystagmus , eller ofrivilliga ögonrörelser, och pupiller som inte utvidgas visar en förlust av kontroll över frivilliga och ofrivilliga muskelrörelser. En salt och peppar retinal pigmentering är också ett typiskt tecken. Diagnos bestäms av ett specifikt test för DNA-reparation, som mäter återhämtningen av RNA efter exponering för UV-strålning. Trots att det är associerat med gener involverade i nukleotidexcisionsreparation (NER), till skillnad från xeroderma pigmentosum , är CS inte associerat med en ökad risk för cancer.
Laboratoriestudier
Hos patienter med Cockayne syndrom visar UV-bestrålade celler minskad DNA- och RNA-syntes. https://emedicine.medscape.com/article/1115866-workup#c5 Laboratoriestudier är främst användbara för att eliminera andra störningar. Till exempel kan skelettröntgen, endokrinologiska tester och kromosombrottsstudier hjälpa till att utesluta störningar som ingår i differentialdiagnosen. [ citat behövs ]
Bildstudier
CT-skanning av hjärnan hos patienter med Cockayne syndrom kan avslöja förkalkningar och kortikal atrofi.
Andra tester
Prenatal utvärdering är möjlig. Odling av fostervattenceller används för att visa att fosterceller har brist på RNA-syntes efter UV-bestrålning. [ citat behövs ]
Neurologi
Avbildningsstudier avslöjar en utbredd frånvaro av neuronernas myelinskidor i den vita substansen i hjärnan och allmän atrofi av cortex. Förkalkningar har också hittats i putamen , ett område i framhjärnan som reglerar rörelser och hjälper till med vissa former av inlärning, tillsammans med cortex. Dessutom kan atrofi av det centrala området av lillhjärnan som finns hos patienter med Cockayne syndrom också resultera i bristande muskelkontroll, särskilt ofrivilligt, och dålig hållning som vanligtvis ses. [ citat behövs ]
Behandling
Det finns inget permanent botemedel för detta syndrom, även om patienter kan behandlas symtomatiskt. Behandlingen innebär vanligtvis sjukgymnastik och mindre operationer i de drabbade organen, såsom borttagning av grå starr. Det rekommenderas även att bära solskyddsmedel med hög faktor och skyddskläder eftersom patienter med Cockayne Syndrome är mycket känsliga för UV-strålning. Optimal näring kan också hjälpa. Genetisk rådgivning för föräldrarna rekommenderas, eftersom sjukdomen har 25 % chans att överföras till eventuella framtida barn, och prenatal testning är också en möjlighet. En annan viktig aspekt är förebyggandet av återfall av CS hos andra syskon. Identifiering av inblandade gendefekter gör det möjligt att erbjuda genetisk rådgivning och förlossningsdiagnostik till de föräldrar som redan har ett drabbat barn.
Prognos
Prognosen för dem med Cockayne syndrom är dålig, eftersom döden vanligtvis inträffar vid 12 års ålder . Prognosen för Cockayne syndrom varierar beroende på sjukdomstyp. Det finns tre typer av Cockayne syndrom beroende på svårighetsgraden och uppkomsten av symtomen. Men skillnaderna mellan typerna är inte alltid tydliga, och vissa forskare tror att tecknen och symtomen återspeglar ett spektrum istället för distinkta typer: Cockayne syndrom Typ A (CSA) kännetecknas av normal utveckling tills ett barn är 1 eller 2 år gammal, då tillväxten avtar och utvecklingsförseningar märks. Symtomen är inte uppenbara förrän de är 1 år. Förväntad livslängd för typ A är cirka 10 till 20 år. Dessa symtom ses hos CS typ 1-barn. Cockayne syndrom typ B (CSB), även känt som "cerebro-oculo-facio-skeletalt (COFS) syndrom" (eller "Pena-Shokeir syndrom typ B"), är den allvarligaste subtypen. Symtom är närvarande vid födseln och normal hjärnutveckling upphör efter födseln. Medellivslängden för barn med typ B är upp till 7 års ålder. Dessa symtom ses hos CS typ 2-barn. Cockayne syndrom typ C (CSC) uppträder senare i barndomen med mildare symtom än de andra typerna och en långsammare utveckling av sjukdomen. Människor med denna typ av Cockayne syndrom lever i vuxen ålder, med en genomsnittlig livslängd på 40 till 50 år. Dessa symtom ses i CS typ 3.
Epidemiologi
Cockaynes syndrom är sällsynt över hela världen. Ingen rasförkärlek har rapporterats för Cockaynes syndrom. Ingen sexuell förkärlek beskrivs för Cockaynes syndrom; förhållandet man-till-kvinna är lika. Cockayne syndrom I (CS-A) manifesterar sig i barndomen. Cockayne syndrom II (CS-B) manifesterar sig vid födseln eller i spädbarnsåldern, och det har en sämre prognos.
Senare forskning
Den senaste forskningen från januari 2018 nämner olika CS-egenskaper som ses globalt med likheter och skillnader: CS har en förekomst av 1 av 250 000 levande födda och en prevalens på cirka 1 per 2,5 miljoner, vilket är anmärkningsvärt konsekvent över olika regioner globalt:
| Berörda delar | Kliniska egenskaper | patologi |
|---|---|---|
| Ansikte | Wizened faceies. Insjunkna ögon, stora öron, tunn spetsig näsa. Liten haka. Tandkaries , emaljhypoplasi | |
| Hud , hår , naglar | Ljuskänslighet . Skrynklig och åldrad hud. Tunt torrt hår, för tidigt grått hår. Dålig venös tillgång. | |
| Centrala nervsystemet | Mikrocefali börjar vanligtvis vid 2 års ålder. Psykisk utvecklingsstörning med lågt IQ . Försenade milstolpar . Skakningar , ataxi , kramper , stroke och subdurala blödningar . |
Demyelinisering – är fläckvis och segmentell – " Metakromatisk leukodystrofi ". Både oligodendroglia och Schwann-celler påverkas. Påverkar cerebral vit substans , corpus callosum , hjärnstammen , ryggmärgen och perifera nerver . Neuronal förlust på flera ställen, särskilt lillhjärnan . Förlust av främre hornceller på grund av anterograd och/eller retrograd degeneration . Förkalkning [55–95%] av hjärnbarken (särskilt djupen av sulci , basala ganglier , lillhjärnan, thalamus ; även av artärerna , arteriolerna och kapillärerna ). Vaskulära förändringar - Strängkärl, särskilt i områden med metakromatisk leukodystrofi, förkalkning i leptomeningeala kärl, accelererad ateroskleros och åderförkalkning . Glios är närvarande. Astrocyter och mikroglia kan visa oregelbunden cytoplasma , flera kärnor . Kan ses som en högintensiv vit substans på FLAIR MRI- sekvenssignaler. Inga större hjärnmissbildningar . Relativt sparande av hjärnbarken, lätt förtunning av kortikalt band kan ses. Normalt gyralmönster med vidgning av sulci . Laminering, neuronal storlek och konfiguration av neocortex bevaras. Kan visa parietal occipital dominans. Svår cerebellär atrofi . Förlust av Purkinje , granulära neuroner och i vissa fall neuroner i dentata kärnan . Dendriter av Purkinje-celler kan vara kraftigt deformerade ("kaktusblommor"), ferruginerade dendriter. Dendriter har färre grenar av högre ordning. Purkinje " axonala torpeder " kan vara närvarande. Ventrikulär förstoring, förstorad cisterna magna ses. Amyloida plack , neurofibrillära trassel , Hirano-kroppar som inte är vanliga, även om ubiquitinreaktivitet hos axoner finns närvarande |
| Hörsel och vestibulära system | Sensorineural hörselnedsättning med hög ton [60–90 %]. Blandad konduktiv och sensorineural hörselnedsättning (44%) Vanligast bilateralt, sällan ensidigt | Förlust av hårceller i snäckan , särskilt i basalsvängen . Förlust av neuroner i spiralganglion . Atrofi av hörselbanor . Scala communis , förtjockad stapes curare , vidgat prototympanum . Förlust av hårceller i pars superior. Förlust av neuroner i vestibulära ganglion . Kollaps av den endolymfatiska kanalen av pars inferior |
| Syn |
Opacifiering av hornhinnan . Grå starr [36–86 %]. Vanligtvis bilateralt, de flesta utvecklas vid 4 års ålder. Pigmentär retinopati ("salt och peppar")[43–89%]. Miotiska pupiller , blekhet i optisk disk , Enoftalmos , Smala palpebrala sprickor . |
Ojämn förlust av melaninpigmentgranulat . Lipofuscindeposition , stora pigmentladdade celler i en perivaskulär fördelning. Retinal pigmentepitel atrofi och hyperplasi . Förlust av celler i ganglion och yttre kärncellsskikt. Både de yttre och inre segmenten av fotoreceptorer påverkas. Synnervenatrofi , med partiell demyelinisering , axonal förlust och glios |
| Muskuloskeletala systemet | Kaketisk dvärgväxt . Kontrakturer . Kyfos , skolios . Böjd hållning. Muskelförtvining . | Denerveringsmyopati , avbrottsatrofi |
| Kardiovaskulära systemet | Accelererad hypertoni . Aortarotsutvidgning . Kardiomyopati . | Ökad intima mediala förtjockning. Åderförkalkning , åderförkalkning . |
| Mag-tarmsystemet | Svår reflux . Onormal gastrointestinal motilitet . Många har perkutana gastrostomirör . Hepatomegali , splenomegali , förhöjda leverenzymer . Förändrad ämnesomsättning av läkemedel | - |
| Njursystemet | Njursvikt | Njurartärer visar förändringar i avancerad ateroskleros och arterioloskleros. Ensidiga eller hypoplastiska njurar . |
| Reproduktionssystem | - | - |
| Män | Mikropenis , mindre testikelstorlek | - |
| Kvinnor | Ovarieatrofi . En lyckad graviditet har rapporterats. | - |
| Endokrina system | Normala sekundära sexuella egenskaper . Normalt tillväxthormon , sköldkörtelstimulerande hormon , kalciumnivåer | Normal hypofys och sköldkörtel |
| Ekkrina system | Minskad produktion av svett , tårar , saliv | - |
Se även
- Accelererat åldrande sjukdom
- Biogerontologi
- Degenerativ sjukdom
- Genetisk störning
- CAMFAK-syndrom - tros vara en form (eller undergrupp) av Cockaynes syndrom
externa länkar
- Den här artikeln innehåller en del allmän egendomstext från The US National Library of Medicine