Keutels syndrom

Keutels syndrom
Andra namn	Lungstenos-brachytelefalangism-förkalkning av brosksyndrom
Keutels syndrom har ett autosomalt recessivt arvsmönster.

Keutels syndrom (KS) är en sällsynt autosomal recessiv genetisk störning som kännetecknas av onormal diffus broskförkalkning , hypoplasi i mitten av ansiktet , perifer lungstenos , hörselnedsättning, korta distala falanger (spetsar ) på fingrarna och mild mental retardation . Individer med KS uppvisar ofta perifer lungstenos, brakytelefalangism, lutande panna , hypoplasi i mitten och vikande haka . Det är associerat med abnormiteter i genen som kodar för matrix gla-protein ( MGP). Eftersom det är en autosomal recessiv störning kan den ärvs från två opåverkade, onormala MGP-bärande föräldrar. Således kommer personer som ärver två påverkade MGP- gener sannolikt att ärva KS.

Det identifierades först 1972 som en ny sällsynt genetisk sjukdom som delar liknande symtom med chondrodysplasia punctata . Flera former av chondrodysplasia punctata delar symtom som överensstämmer med KS inklusive onormal broskförkalkning, kraftfull andning , brakytelefalangism, hypotoni , psykomotorisk fördröjning och konduktiv dövhet , men perifer lungstenos förblir unik för KS.

Inga kromosomavvikelser rapporteras hos drabbade individer, vilket tyder på att familjär släktskap relaterar till det autosomala recessiva nedärvningssättet. Även trots i stort sett onormal förkalkning av regioner inklusive struphuvudet , trakeobronkialträdet , näsan, pinna (anatomi) och epiglottis , uppvisar patienter normala serumkalcium- och fosfatnivåer.

tecken och symtom

Eftersom det är en extremt sällsynt autosomal genetisk störning, har differentialdiagnostik endast lett till flera fall sedan 1972. Initial diagnos lämpar sig för ansiktsavvikelser, inklusive lutande panna, maxillär hypoplasi, näsbrygga depression, bred mun, tandfel och vikande haka. Elektroencefalografi (EEG), datortomografi (CT) skanning och skelettundersökning krävs vidare för säker diagnos. Vanligtvis identifieras diffus broskförkalkning och brakytelefalangism genom röntgenstrålning (röntgen), medan perifer pulmonell arteriell stenos, hörselnedsättning, dysmorfiska ansikten och mental retardation bekräftas med tillförsikt av de tidigare nämnda diagnostiska teknikerna.

Skeletteffekter

Diagnosen bekräftas ofta av flera avvikelser av skelettursprung. Det finns en sekventiell ordning av fynd , enligt Cormode et al., som initierar onormal broskförkalkning och senare brakytelefalangism. Det unika med brachytelephalangy i KS resulterar i distinkt breddade och förkortade första till fjärde distala falanger , medan det femte distala falangbenet förblir opåverkat. Röntgen avslöjar också flera skelettavvikelser inklusive ansiktshypoplasi som resulterar i underutveckling av näsryggen med märkbart minskad alae nasi . Förutom urskiljbara ansiktsdrag uppvisar patienter generellt kortare kroppsväxt än genomsnittet och generellt mild utvecklingsförsening.

Broskeffekter

Många vanliga effekter som delar likhet med chondrodysplasia punctata härrör från broskartad ursprung. Radiografi avslöjar omfattande diffus broskförkalkning . Pulmonell angiografi och mjukvävnadsröntgen visar ofta signifikant broskförbening i luftstrupen och struphuvudet , med perichondral och endokondrala centra signifikant förbenade i transformerat brosk. Onormal diffus broskförbening är vanligtvis mest uttalad i auriklarna och brosket i luftstrupen och struphuvudet, medan perifer lungstenos är ofta vanligt vid KS. Hos släktingar till barn med KS är den ena ofta fenotypiskt normal, medan den andra är positiv för lungstenos. Kanske härrörande från diffus laryngotracheal förkalkning, uppvisar patienter ofta återkommande luftvägsinfektioner, otitis media och bihåleinflammation .

Kardiovaskulära effekter

Bortsett från diffus onormal broskförkalkning i lung- och wikt:otiska system, utvecklar patienter signifikant arteriell förkalkning i hela kroppen. Sådan förkalkning är samtidigt med olika sjukdomar inklusive diabetes , åderförkalkning och njurdysfunktion , medan patienter med oral användning av antikoagulantia har betydande aortaklaff- och kransartärförkalkning . Även om det inte är särskiljande för KS, ekokardiogramanalys avslöjat högerkammarhypertrofi som resulterar i allvarlig pulmonell artärhypertoni i flera fall.

Patogenes

Keutels syndrom är en autosomal recessiv störning som orsakas av en ny funktionsförlustmutation i matrisen Gla-proteingenen (MGP). MGP-protein finns i den extracellulära matrisen och är inblandat i att hämma förkalkning genom undertryckandet av benmorfogenetiskt protein 2 (BMP2). Mutationer som resulterar i förlust av konsensusdonatorsplitsningsställe vid exon 2- intron 2-övergångar resulterar i signifikant diffus förkalkning av mjukvävnadsbrosk. Omfattande diffus broskförkalkning är närvarande i MGP-knockout-möss, vilket manifesterar sig i vaskulär mediaersättning med en broskaktig, kondrocytliknande matris, och slutligen för tidig död. Omvänt upphäver överuttryck av extracellulär MGP effektivt förkalkning i kondrocyter, vilket tyder på att MGP kan fungera för att hämma passiv förkalkning i mjuka vävnader. Nya bevis tyder på att MGP är ett vitamin K -beroende protein som syntetiseras av kondrocyter och vaskulära glatta muskelceller, där det potentierar hämningen av brosk och arteriell förkalkning. Således skulle potentiell vitamin K-brist, via näringsbrist eller av kumarinderivat , göra MGP okarboxylerat och inaktivt, vilket minskar den biologiska funktionen. Arteriell förkalkning till följd av MGP-inaktivering resulterar i fientlig prognos, vanligen ses hos patienter med diabetes , ateroskleros och njurfunktionsnedsättning .

Behandling

Behandlingen är symtomatisk och behandlar ofta indikatorer förknippade med perifer lungartärstenos. Laryngotracheal förkalkning som resulterar i dyspné och kraftfull andning kan behandlas med luftrörsvidgande medel inklusive de kort- och långverkande β2-agonisterna och olika antikolinergika .

Prognos

Prognosen är god, men livslängden beror på svårighetsgraden och omfattningen av diffus lung- och arteriell förkalkning.

Historia

Keutels syndrom beskrevs första gången av den pediatriska kardiologen Jürgen Keutel och kollegor 1972 i Göttingen, Tyskland.

externa länkar

• Keutels syndrom vid NIH :s kontor för sällsynta sjukdomar