Aicardi-Goutières syndrom
 | |
| Aicardi–Goutières syndrom | |
|---|---|
| Ett barn med Aicardi–Goutières syndrom som uppvisar en karaktäristisk försämrad motorisk koordination. | |
| Specialitet |
Neurologi , medicinsk genetik 
|
| Symtom | spacitet, kyla , mikrocefali , intellektuell funktionsnedsättning , hypotoni i bålen, regression |
Aicardi–Goutières syndrom ( AGS ), som är helt skilt från det liknande namngivna Aicardis syndrom , är en sällsynt, vanligtvis tidigt debuterande inflammatorisk sjukdom som oftast drabbar hjärnan och huden ( neuroutvecklingsstörning ). Majoriteten av drabbade individer upplever betydande intellektuella och fysiska problem, även om så inte alltid är fallet. De kliniska egenskaperna hos AGS kan efterlikna de hos in utero förvärvad infektion, och vissa egenskaper hos tillståndet överlappar också den autoimmuna sjukdomen systemisk lupus erythematosus (SLE). Efter en ursprunglig beskrivning av åtta fall 1984, kallades tillståndet först som "Aicardi–Goutières syndrom" (AGS) 1992, och det första internationella mötet om AGS hölls i Pavia, Italien, 2001.
AGS kan uppstå på grund av mutationer i vilken som helst av ett antal olika gener , varav nio har identifierats hittills, nämligen: TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C (som tillsammans kodar för Ribonukleas H 2 - enzymkomplexet ), SAMHD1 , ADAR 1 , och IFIH1 (kodning för MDA5 ). Denna neurologiska sjukdom förekommer i alla populationer över hela världen, även om den nästan säkert är underdiagnosticerad. Hittills (2014) är minst 400 fall av AGS kända. [ citat behövs ]
tecken och symtom
Den initiala beskrivningen av AGS antydde att sjukdomen alltid var allvarlig och var associerad med oförtruten neurologisk nedgång, vilket resulterade i dödsfall i barndomen. I takt med att fler fall har identifierats har det blivit uppenbart att detta inte nödvändigtvis är fallet, med många patienter som nu anses uppvisa en till synes stabil klinisk bild, vid liv i sitt fjärde decennium. Dessutom kan sällsynta individer med patogena mutationer i de AGS-relaterade generna påverkas minimalt (kanske bara med chilblains ) och är i vanlig utbildning, och även drabbade syskon inom en familj kan visa markanta skillnader i svårighetsgrad.
I cirka tio procent av fallen uppträder AGS vid eller strax efter födseln (dvs. under neonatalperioden). Denna presentation av sjukdomen kännetecknas av mikrocefali, neonatala anfall, dålig matning, nervöshet, cerebrala förkalkningar (ackumulering av kalciumavlagringar i hjärnan), vita substanser och cerebral atrofi ; vilket tyder på att sjukdomsprocessen blev aktiv före födseln, dvs in utero . Dessa spädbarn kan ha hepatosplenomegali och trombocytopeni , mycket som fall av transplacental virusinfektion. Ungefär en tredjedel av sådana tidiga fall, oftast i samband med mutationer i TREX1 , dör i tidig barndom. [ citat behövs ]
Annars uppstår majoriteten av AGS-fallen i tidig spädbarnsålder, ibland efter en till synes normal utvecklingsperiod. Under de första månaderna efter födseln utvecklar dessa barn drag av encefalopati med irritabilitet, ihållande gråt, ätsvårigheter, intermittent feber (utan uppenbar infektion) och onormal neurologi med störd tonus, dystoni, en överdriven skrämselreaktion och ibland kramper . Glaukom kan vara närvarande vid födseln, eller utvecklas senare. Många barn behåller till synes normal syn, även om ett betydande antal är kortikalt blinda . Hörseln är nästan alltid normal. Med tiden utvecklar upp till 40 % av patienterna så kallade chilblain lesioner, oftast på tårna och fingrar och ibland även i öronen. De är oftast värre på vintern. [ citat behövs ]
Genetik
ett resultat av mutationer i någon av sju gener som kodar för: ett 3'- reparationsexonukleas med preferentiell aktivitet på enkelsträngat DNA ( TREX1 ); någon av de tre komponenterna i ribonukleas H2 - endonukleaskomplexet som verkar på ribonukleotider i RNA:DNA-hybrider ( RNASEH2A , RNASEH2B , RNASEH2C ) ; en SAM-domän och HD-domän innehållande protein som fungerar som ett deoxinukleosidtrifosfattrifosfohydrolas ( SAMHD1 ) ; ett enzym som katalyserar den hydrolytiska deamineringen av adenosin till inosin i dubbelsträngat RNA ( ADAR1 ); och den cytosoliska dubbelsträngade RNA-receptorn ( MDA5 , även känd som IFIH1 ). Mutationer i genen OCLN på kromosom 5q13.2, som tros orsaka bandliknande förkalkning i hjärnan, har upptäckts hos drabbade individer och kategoriserats som BLCPMG som ofta förknippas med AGS. I de flesta fall, förutom IFIH1- och sällsynta fall av TREX1- och ADAR1-relaterad sjukdom, följer dessa mutationer ett autosomalt recessivt nedärvningsmönster (och därför löper föräldrarna till ett drabbat barn en risk på 1 av 4 att få ytterligare ett barn påverkat på liknande sätt vid varje befruktning). [ citat behövs ]
AGS kan delas in i undertyper baserat på genen i vilken den orsakande mutationen inträffar. En undersökning av 374 patienter med en AGS-diagnos rapporterade att de vanligaste mutationerna inträffade i RNASEH2B.
| Typ | OMIM | Gen | Ställe | Frekvens |
|---|---|---|---|---|
| AGS1 | 225750 | TREX1 | 3p21.31 | 23 % (1 % dominerande) |
| AGS2 | 610181 | RNASEH2B | 13q14.3 | 36 % |
| AGS3 | 610329 | RNASEH2C | 11q13.1 | 12 % |
| AGS4 | 610333 | RNASEH2A | 19p13.2 | 5 % |
| AGS5 | 612952 | SAMHD1 | 20q11.23 | 13 % |
| AGS6 | 615010 | ADAR | 1q21.3 | 7 % (1 % dominant) |
| AGS7 | 615846 | IFIH1 | 2q24 | 3 % (alla dominerande) |
AGS-associerade mutationer har visat sig visa ofullständig penetrans i vissa fall, med barn i samma familj med samma mutationer som visar markant olika neurologiska och utvecklingsmässiga resultat. Kliniska egenskaper och sjukdomsförlopp varierar något beroende på genotyp, med TREX1 associerad med sannolikt in utero- debut och hög dödlighet, och RNASEH2B-mutationer associerade med något mildare neurologiska försämringar, lägre interferonaktivitet och längre livslängd.
RNASEH2 används vid genomövervakning för att avlägsna felinkorporerade ribonukleotider i DNA . Hos möss orsakar förlusten av RNASEH2-aktivitet neuroinflammation , atrofi av lillhjärnan och vita substansdefekter som speglar AGS. Signaleringen av oreparerad DNA-skada verkar vara den grundläggande orsaken till de neurodegenerativa egenskaper som är karakteristiska för AGS.
Patologi
Typ I-interferonaktivitet beskrevs ursprungligen för över 50 år sedan som en löslig faktor producerad av celler behandlade med inaktiverade, icke-replikerande virus som blockerade efterföljande infektion med levande virus. Även om den snabba induktionen och amplifieringen av typ I-interferonsystemet är mycket adaptiv när det gäller virusutrotning, kan avvikande stimulering eller oreglerad kontroll av systemet leda till olämplig och/eller överdriven interferonproduktion.
Studier av de AGS-relaterade proteinerna TREX1, RNase H2-komplexet, SAMHD1 och ADAR1, tyder på att en olämplig ackumulering av självhärledda nukleinsyror kan inducera typ I-interferonsignalering. Fynden av IFIH1- mutationer i liknande sammanhang implicerar den avvikande avkänningen av nukleinsyror som en orsak till immunuppreglering.
Vad är källan till nukleinsyran som inducerar immunstörningen i AGS? Spännande nog har det visats att TREX1 kan metabolisera omvänt transkriberat HIV-1-DNA och att enkelsträngat DNA som härrör från endogena retroelement ackumuleras i Trex1-bristceller; emellertid har uppregleringen av retroelement i TREX1-nullceller nyligen ifrågasatts. På liknande sätt uppvisar en annan AGS-relaterad genprodukt SAMHD1 också stark styrka mot aktiviteten hos flera icke-LTR-retroelement, vilket är oberoende av SAMHD1:s berömda dNTPas-aktivitet.
Diagnos
Laboratorium : normal metabolisk och infektionsscreening. En ökning av antalet vita blodkroppar (särskilt lymfocyter) i CSF, och höga nivåer av interferon-alfa-aktivitet och neopterin i CSF är viktiga ledtrådar - dock är dessa egenskaper inte alltid närvarande. På senare tid har en ihållande höjning av mRNA-nivåer av interferon-stimulerade gentranskript registrerats i det perifera blodet i nästan alla fall av AGS med mutationer i TREX1 , RNASEH2A , RNASEH2C , SAMHD1 , ADAR1 och IFIH1 , och hos 75 % av patienterna med mutationer i RNASEH2B . Dessa resultat är oberoende av ålder. Således verkar denna interferonsignatur vara en mycket bra markör för sjukdom. [ citat behövs ]
Neuroradiologi : Spektrumet av neuroradiologiska egenskaper associerade med AGS är brett, men kännetecknas oftast av följande: [ citat behövs ]
- Cerebrala förkalkningar : Förkalkningar på CT ( datortomografi ) ses som områden med onormal signal, vanligtvis bilaterala och lokaliserade i de basala ganglierna, men ibland även sträcker sig in i den vita substansen. Förkalkningar upptäcks vanligtvis bättre med datortomografi (och kan missas helt på MRT utan gradientekosekvenser ( magnetisk resonanstomografi)) .
- Avvikelser i vita substanser : Dessa finns i 75-100 % av fallen och visualiseras bäst på MRT. Signalförändringar kan vara särskilt framträdande i frontala och temporala regioner. Avvikelser i vita substanser inkluderar ibland cystisk degeneration.
- Cerebral atrofi : ses ofta.
Genetik : patogena mutationer i någon av de sju gener som är kända för att vara involverade i AGS. [ citat behövs ]
Behandling
För närvarande finns det inga terapier som specifikt inriktar sig på den underliggande orsaken till AGS. Nuvarande behandlingar åtgärdar symtomen, som kan variera både i omfattning och svårighetsgrad. Många patienter har nytta av sondmatning. Läkemedel kan administreras för att hjälpa till med anfall/ epilepsi . Behandlingen av köldknöl är fortfarande problematisk, men det handlar särskilt om att hålla fötterna/händerna varma. Sjukgymnastik, inklusive användning av skenor kan hjälpa till att förhindra kontrakturer och ibland krävs operation. Botox (botuliniumtoxin) har ibland orsakat allvarliga immunreaktioner hos vissa AGS-patienter, och den höga risken för eventuell ytterligare hjärnskada måste övervägas innan du ger Botox. Arbetsterapi kan hjälpa till med utvecklingen och användningen av teknik (t.ex. hjälpmedel för kommunikation) kan underlätta kommunikationen. Patienter bör regelbundet undersökas för behandlingsbara tillstånd, särskilt glaukom och endokrina problem (särskilt hypotyreos ). Risken kontra fördelen med att ge immuniseringar måste också beaktas, eftersom vissa AGS-patienter har höga immunsvar eller uppblossningar som orsakar ytterligare hjärnskador från immuniseringar, men andra patienter har inga problem med immuniseringar; å andra sidan har AGS-patienter dött av sjukdomar som kan immuniseras mot, så familjen måste överväga risken kontra nyttan av varje immunisering kontra risken för det faktiska viruset om de väljer att inte immunisera. Från och med 2017 pågår det pågående läkemedelsprövningar som kan leda till läkemedelsbehandlingar för AGS. [ citat behövs ]
Historia
1984 beskrev Jean Aicardi och Francoise Goutières åtta barn från fem familjer som uppvisade en allvarlig encefalopati i tidigt stadium, som kännetecknades av förkalkning av basalganglierna , abnormiteter i hjärnans vita substans och diffus hjärnatrofi. Ett överskott av vita blodkroppar, främst lymfocyter , hittades i cerebrospinalvätskan (CSF), vilket tyder på ett inflammatoriskt tillstånd. Under det första levnadsåret utvecklade dessa barn mikrocefali , spasticitet och dystoni . Några av barnens föräldrar var genetiskt släkt med varandra, och barnen var både män och kvinnor, vilket antydde att sjukdomen ärvts som en autosomal recessiv genetisk egenskap. [ citat behövs ]
1988 identifierade Pierre Lebon och hans kollegor den ytterligare egenskapen hos förhöjda nivåer av interferon-alfa i patientens CSF i frånvaro av infektion. Denna observation stödde förslaget att AGS var en inflammatorisk sjukdom, liksom det senare fyndet av ökade nivåer av den inflammatoriska markören neopterin i CSF, och demonstrationen att mer än 90 % av individerna med en genetisk diagnos av AGS, testade i alla åldrar, visa en uppreglering av interferon-inducerade gentranskript – en så kallad interferonsignatur.
Alla fall av Cree-encefalit (en tidigt debuterande progressiv encefalopati i en Cree First Nations-gemenskap i Kanada), och många fall som tidigare beskrivits som pseudo- TORCH-syndrom , (toxoplasmos, röda hund, cytomegalovirus och herpes simplex-virus), som ursprungligen ansågs vara separata störningar, visade sig senare vara samma som AGS (även om det finns andra orsaker till, genetiskt distinkta, 'pseudo-TORCH'-fenotyper). [ citat behövs ]