Blooms syndrom
 | |
| Bloom syndrom | |
|---|---|
| Kristallstruktur av Blooms syndrom helikas BLM i komplex med DNA (PDB ID: 4CGZ). | |
| Specialitet |
Medicinsk genetik 
|
Blooms syndrom (ofta förkortat BS i litteraturen) är en sällsynt autosomal recessiv genetisk störning som kännetecknas av kortväxthet, predisposition för utveckling av cancer och genomisk instabilitet. BS orsakas av mutationer i BLM- genen som är en medlem av RecQ DNA- helikasfamiljen . Mutationer i andra medlemmar av denna familj, nämligen WRN och RECQL4, är associerade med de kliniska enheterna Werners syndrom respektive Rothmund-Thomsons syndrom . Mer allmänt är Blooms syndrom en medlem av en klass av kliniska enheter som kännetecknas av kromosomal instabilitet, genomisk instabilitet eller båda och av cancerpredisposition.
Celler från en person med Blooms syndrom uppvisar en slående genomisk instabilitet som inkluderar överdrivna korsningar mellan homologa kromosomer och systerkromatidutbyten ( SCE). Tillståndet upptäcktes och beskrevs först av New Yorks hudläkare Dr David Bloom 1954.
Blooms syndrom har också förekommit i den äldre litteraturen som Bloom-Torre-Machaceks syndrom .
Presentation
Den mest framträdande egenskapen hos Blooms syndrom är proportionell liten storlek. Den lilla storleken är uppenbar i livmodern. Vid födseln uppvisar nyfödda rostrala till kaudala längder, huvudomkretsar och födelsevikter som vanligtvis ligger under den tredje percentilen.
Den näst vanligaste egenskapen är utslag i ansiktet som utvecklas tidigt i livet som ett resultat av solexponering. Ansiktsutslagen uppträder mest framträdande på kinderna, näsan och runt läpparna. Den beskrivs som erytematös , det vill säga röd och inflammerad, och telangiektatisk , som kännetecknas av vidgade blodkärl vid hudens yta. Utslagen påverkar vanligtvis även baksidan av händerna och nacken, och det kan utvecklas på andra solexponerade områden på huden. Utslagen uttrycks varierande och förekommer hos en majoritet men inte alla personer med Blooms syndrom, och det är i genomsnitt mindre allvarligt hos kvinnor än hos män. Dessutom kan solkänsligheten försvinna i vuxen ålder. Det finns andra dermatologiska förändringar, inklusive hypopigmenterade och hyperpigmenterade områden, cafe-au-lait-fläckar och telangiektasier , som kan uppträda i ansiktet och på ögonytan. [ citat behövs ]
Det finns ett karakteristiskt ansiktsutseende som inkluderar ett långt, smalt ansikte; framträdande näsa, kinder och öron; och mikrognatism eller underdimensionerad käke. Rösten är hög och pipig. [ citat behövs ]
Det finns en mängd andra funktioner som vanligtvis förknippas med Blooms syndrom. Det finns en måttlig immunbrist , kännetecknad av brist i vissa immunglobulinklasser och en generaliserad proliferativ defekt av B- och T-celler . Immunbristen tros vara orsaken till återkommande lunginflammation och mellanöroninfektioner hos personer med syndromet. Spädbarn kan uppvisa frekventa gastrointestinala störningar, med reflux, kräkningar och diarré, och det finns en anmärkningsvärd brist på intresse för mat. Det finns endokrina störningar, särskilt abnormiteter i kolhydratmetabolismen , insulinresistens och känslighet för typ 2-diabetes , dyslipidemi och kompenserad hypotyreos . Personer med Blooms syndrom uppvisar en brist på subkutant fett. Det finns minskad fertilitet, kännetecknad av misslyckande hos män att producera spermier (azoospermi) och för tidigt avbrytande av menstruationer (för tidig klimakteriet ) hos kvinnor. Trots dessa minskningar har flera kvinnor med Blooms syndrom fått barn, och det finns en enda rapport om att en man med Blooms syndrom har fött barn.
Även om vissa personer med Blooms syndrom kan kämpa i skolan med ämnen som kräver abstrakt tanke, finns det inga bevis för att intellektuell funktionsnedsättning är vanligare vid Blooms syndrom än hos andra människor. [ citat behövs ]
Den allvarligaste och vanligaste komplikationen av Blooms syndrom är cancer . I de 281 personer som följs av Bloom Syndrome Registry har 145 personer (51,6%) diagnostiserats med en malign neoplasm, och det har förekommit 227 maligniteter. De typer av cancer och de anatomiska platser där de utvecklas liknar de cancerformer som drabbar personer i den allmänna befolkningen. Diagnosåldern för dessa cancerformer är tidigare än för samma cancer hos normala personer. Och många personer med Blooms syndrom har diagnostiserats med flera cancerformer. Den genomsnittliga livslängden är cirka 27 år. Den vanligaste dödsorsaken vid Blooms syndrom är cancer. Andra komplikationer av sjukdomen inkluderar kronisk obstruktiv lungsjukdom och typ 2-diabetes.
Det finns en mängd utmärkta källor för mer detaljerad klinisk information om Blooms syndrom.
Det finns en närbesläktad enhet som nu kallas Bloom-syndrome-like disorder (BSLD) som orsakas av mutationer i komponenter i samma proteinkomplex som BLM-genprodukten tillhör, inklusive TOP3A, som kodar för typ I - topoisomeraset , topoisomeras 3 alfa, RMI1 och RMI2 . Funktionerna hos BSLD inkluderar liten storlek och dermatologiska fynd, såsom cafe-au-lait-fläckar, och närvaron av de en gång patognomoniska förhöjda SCE:erna rapporteras för personer med mutationer i TOP3A och RMI1 .
Blooms syndrom delar vissa egenskaper med Fanconi-anemi , möjligen för att det finns överlappning i funktionen hos de proteiner som muterats i denna relaterade sjukdom.
Genetik
Blooms syndrom är en autosomal recessiv störning som orsakas av mutationer i moder- och faderns kopior av genen BLM . Som vid andra autosomala recessiva tillstånd uppvisar föräldrarna till en individ med Blooms syndrom inte nödvändigtvis några kännetecken av syndromet. Mutationerna i BLM associerade med Blooms syndrom är noll- och missense-mutationer som är katalytiskt inaktiva. Cellerna från personer med Blooms syndrom uppvisar en slående genomisk instabilitet som kännetecknas av hyperrekombination och hypermutation. Humana BLM-celler är känsliga för DNA-skadande medel som UV och metylmetansulfonat, vilket indikerar bristfällig reparationsförmåga. På kromosomnivån är hastigheten för systerkromatidutbyte vid Blooms syndrom cirka 10 gånger högre än normalt och fyrradiala siffror, som är de cytologiska manifestationerna av korsning mellan homologa kromosomer, är mycket förhöjda. Andra kromosommanifestationer inkluderar kromatidavbrott och -luckor, telomerassociationer och fragmenterade kromosomer. Hyperrekombinationen kan också detekteras med molekylära analyser. BLM- genen är en medlem av proteinfamiljen som kallas RecQ-helikaser . Diffusionen av BLM har uppmätts till 1,34 i nukleoplasma och 0,13 vid nukleol DNA-helikaser är enzymer som fäster till DNA och tillfälligt löser upp dubbelhelixen i DNA-molekylen. DNA-helikaser fungerar i DNA-replikation och DNA-reparation. BLM fungerar mycket sannolikt i DNA-replikation, eftersom celler från personer med Blooms syndrom uppvisar flera defekter i DNA-replikation, och de är känsliga för medel som hindrar DNA-replikation.
BLM-helikaset är en medlem av ett proteinkomplex med topoisomeras III alfa, RMI1 och RMI2, även känd som BTRR, Bloom Syndrome-komplex eller dissolvasome. Avbrott i den korrekta sammansättningen av Bloom Syndrome-komplexet leder till genomstabilitet, genetiskt beroende av cellulära nukleaser GEN1 och MUS81 och förlust av normal celltillväxt. Bloom-liknande fenotyper har associerats med mutationer i topoisomeras III alfa, RMI1 och RMI2 gener.
Samband till cancer och åldrande
Som nämnts ovan är det mycket förhöjd mutationsfrekvens i Blooms syndrom och den genomiska instabiliteten är associerad med en hög risk för cancer hos drabbade individer. Cancerpredispositionen kännetecknas av 1) brett spektrum, inklusive leukemier, lymfom och karcinom, 2) tidig ålder för debut i förhållande till samma cancer i den allmänna befolkningen, och 3) multiplicitet, det vill säga synkrona eller metakrona cancerformer. Det finns minst en person med Blooms syndrom som hade fem oberoende primära cancerformer. Personer med Blooms syndrom kan utveckla cancer i alla åldrar. Medelåldern för cancerdiagnoser i kohorten är cirka 26 år.
Patofysiologi
När en cell förbereder sig för att dela sig för att bilda två celler, dupliceras kromosomerna så att varje ny cell får en komplett uppsättning kromosomer. Dupliceringsprocessen kallas DNA-replikation . Fel som görs under DNA-replikation kan leda till mutationer. BLM -proteinet är viktigt för att upprätthålla stabiliteten hos DNA under replikationsprocessen. Brist på BLM-protein eller proteinaktivitet leder till en ökning av mutationer; emellertid är den eller de molekylära mekanismerna genom vilka BLM upprätthåller stabiliteten hos kromosomerna fortfarande ett mycket aktivt forskningsområde.
Personer med Blooms syndrom har en enorm ökning av utbyteshändelser mellan homologa kromosomer eller systerkromatider (de två DNA-molekyler som produceras av DNA-replikationsprocessen); och det finns ökningar av kromosombrott och omarrangemang jämfört med personer som inte har Blooms syndrom. Direkta samband mellan de molekylära processer som BLM verkar i och själva kromosomerna är under utredning. Relationerna mellan molekylära defekter i Blooms syndromceller, kromosommutationerna som ackumuleras i somatiska celler (kroppens celler) och de många kliniska egenskaperna som ses i Blooms syndrom är också områden för intensiv forskning. [ citat behövs ]
Diagnos
Blooms syndrom diagnostiseras med hjälp av något av tre tester - närvaron av quadriradial (Qr, ett fyrarmat kromatidutbyte) i odlade blodlymfocyter, och/eller de förhöjda nivåerna av systerkromatidutbyte i celler av vilken typ som helst, och/eller mutationen i BLM-genen. US Food and Drug Administration (FDA) meddelade den 19 februari 2015 att de har godkänt marknadsföring av ett genetiskt test direkt till konsument från 23andMe . Testet är utformat för att identifiera friska individer som bär på en gen som kan orsaka Bloom Syndrome i deras avkomma.
Behandling
Blooms syndrom har ingen specifik behandling; Men att undvika solexponering och använda solskyddsmedel kan hjälpa till att förhindra några av de hudförändringar som är förknippade med ljuskänslighet . Ansträngningar för att minimera exponeringen för andra kända miljömutagener är också tillrådliga i flera former. [ citat behövs ]
Epidemiologi
Blooms syndrom är en extremt sällsynt sjukdom i de flesta populationer och frekvensen av sjukdomen har inte uppmätts i de flesta populationer. Emellertid är sjukdomen relativt vanligare bland personer med central- och östeuropeisk ashkenazisk bakgrund. Ungefär 1 av 48 000 Ashkenazi-judar är drabbade av Blooms syndrom, som står för ungefär en tredjedel av de drabbade individerna världen över.
Blooms syndromregister
Bloom's Syndrome Registry listar 265 individer som rapporterats ha denna sällsynta sjukdom (från och med 2009) [ behovsuppdatering ] , insamlade från det att det först upptäcktes 1954. Registret utvecklades som en övervakningsmekanism för att observera effekterna av cancer i patienter, som har visat att 122 individer har diagnostiserats med cancer. Den fungerar också som en rapport för att visa aktuella fynd och data om alla aspekter av sjukdomen.
Se även
- Flanagan M, Cunniff CM (14 februari 2019) [22 mars 2006]. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al. (red.). "Blooms syndrom" . GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington. PMID 20301572 . Hämtad 14 juli 2019 .
Vidare läsning
- Adam, MP; Mirzaa, GM; Pagon, RA; Wallace, SE; Bean LJH; Gripp, KW; Amemiya, A. (1993). Margaret P Adam; Holly H Ardinger; Roberta A Pagon; Stephanie E Wallace; et al. (red.). GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington. ISSN 2372-0697 . PMID 20301295 .
externa länkar
- Bloom syndrom på NLM Genetics Home Reference