DNA-reparationsbriststörning

DNA-reparationsbriststörning
Specialitet Endokrinologi Edit this on Wikidata

En sjukdom med DNA-reparationsbrist är ett medicinskt tillstånd på grund av nedsatt funktionalitet av DNA-reparation .

DNA- reparationsdefekter kan orsaka en accelererad åldrandesjukdom eller ökad risk för cancer , eller ibland båda.

DNA-reparationsdefekter och påskyndat åldrande

DNA-reparationsdefekter ses i nästan alla sjukdomar som beskrivs som accelererad åldrande sjukdom , där olika vävnader , organ eller system i människokroppen åldras i förtid. Eftersom de accelererade åldrandesjukdomarna uppvisar olika aspekter av åldrande, men aldrig alla aspekter, kallas de ofta segmentella progerier av biogerontologer .

Mänskliga störningar med accelererat åldrande

Exempel

Några exempel på DNA-reparationsdefekter som orsakar progeroidsyndrom hos människor eller möss visas i tabell 1.

Tabell 1. DNA-reparationsproteiner som, när de är bristfälliga, orsakar drag av accelererat åldrande ( segmental progeria) .
Protein Väg Beskrivning
ATR Nukleotidexcisionsreparation deletion av ATR hos vuxna möss leder till ett antal störningar inklusive håravfall och grånande, kyfos, osteoporos, för tidig involution av tymus, fibros i hjärtat och njurarna och minskad spermatogenes
DNA-PKcs Icke-homolog ändskarvning kortare livslängd, tidigare debut av åldranderelaterade patologier; högre nivå av DNA-skada persistens
ERCC1 Nukleotidexcisionsreparation , Interstrand-tvärlänksreparation bristfällig transkription kopplad NER med tidsberoende ackumulering av transkriptionsblockerande skador; muslivslängd minskad från 2,5 år till 5 månader;) Ercc1 −/− möss är leukopena och trombocytopena, och det finns omfattande fettomvandling av benmärgen, kännetecken för normalt åldrande hos möss
ERCC2 (XPD) Nukleotidexcisionsreparation (även transkription som en del av TFIIH ) vissa mutationer i ERCC2 orsakar Cockayne syndrom där patienter har segmentell progeria med reducerad kroppsbyggnad, intellektuell funktionsnedsättning, kakexi (förlust av subkutan fettvävnad), sensorineural dövhet, retinal degeneration och förkalkning av det centrala nervsystemet; andra mutationer i ERCC2 orsakar trikotiodystrofi där patienter har segmentell progeri med sprött hår, kortväxthet, progressiv kognitiv försämring och onormal ansiktsform; ytterligare andra mutationer i ERCC2 orsakar xeroderma pigmentosum (utan progeroidsyndrom ) och med extrem solmedierad hudcancerpredisposition
ERCC4 (XPF) Nukleotidexcisionsreparation , intersträng tvärlänksreparation , enkelsträngad glödgning , mikrohomologimedierad ändskarvning mutationer i ERCC4 orsakar symtom på accelererat åldrande som påverkar de neurologiska, hepatobiliära, muskuloskeletala och hematopoetiska systemen, och orsakar ett gammalt, visnat utseende, förlust av subkutant fett, leverdysfunktion, syn- och hörselnedsättning, kronisk njursjukdom, muskelförtvining , osteopeni , kyfos och cerebral atrofi
ERCC5 (XPG) Nukleotidexcisionsreparation , Homolog rekombinationell reparation , Basexcisionsreparation möss med bristfällig ERCC5 visar förlust av subkutant fett, kyfos, osteoporos, retinal fotoreceptorförlust, leveråldring, omfattande neurodegeneration och en kort livslängd på 4–5 månader
ERCC6 (Cockaynes syndrom B eller CS-B) Nukleotidexcisionsreparation [särskilt transkriptionskopplad reparation (TC-NER) och intersträng tvärbindningsreparation] för tidigt åldrande egenskaper med kortare livslängd och ljuskänslighet, bristfällig transkription kopplad NER med ackumulering av oreparerade DNA-skador, även defekt reparation av oxidativt genererade DNA-skador inklusive 8-oxoguanin , 5-hydroxycytosin och cyklopuriner
ERCC8 (Cockaynes syndrom A eller CS-A) Nukleotidexcisionsreparation [särskilt transkriptionskopplad reparation (TC-NER) och intersträng tvärbindningsreparation] för tidigt åldrande egenskaper med kortare livslängd och ljuskänslighet, bristfällig transkription kopplad NER med ackumulering av oreparerade DNA-skador, även defekt reparation av oxidativt genererade DNA-skador inklusive 8-oxoguanin , 5-hydroxicytosin och cyklopuriner
GTF2H5 (TTDA) Nukleotidexcisionsreparation brist orsakar trichotiodystrophy (TTD), en för tidigt åldrande och neuroektodermal sjukdom; människor med GTF2H5- mutationer har ett delvis inaktiverat protein med retarderad reparation av 6-4-fotoprodukter
Ku70 Icke-homolog ändskarvning kortare livslängd, tidigare debut av åldranderelaterade patologier; ihållande foci av DNA-dubbelsträngsbrottsreparationsproteiner
Ku80 Icke-homolog ändskarvning kortare livslängd, tidigare debut av åldranderelaterade patologier; defekt reparation av spontan DNA-skada
Lamin A Icke-homolog ändfogning , Homolog rekombination ökad DNA-skada och kromosomavvikelser; progeria ; aspekter av för tidigt åldrande; förändrat uttryck av många DNA-reparationsfaktorer
NRMT1 Nukleotidexcisionsreparation mutation i NRMT1 orsakar minskad kroppsstorlek, kvinnlig infertilitet, kyfos, minskad mitokondriell funktion och tidig leverdegeneration
RECQL4 Basexcisionsreparation , Nukleotidexcisionsreparation , Homolog rekombination , Icke-homolog ändskarvning mutationer i RECQL4 orsakar Rothmund-Thomsons syndrom, med alopeci, glesa ögonbryn och fransar, grå starr och osteoporos
SIRT6 Basexcisionsreparation , Nukleotidexcisionsreparation , Homolog rekombination , Icke-homolog ändskarvning SIRT6-brist möss utvecklar djup lymfopeni, förlust av subkutant fett och lordokyfos, och dessa defekter överlappar med åldrande associerade degenerativa processer
SIRT7 Icke-homolog ändskarvning möss som är defekta i SIRT7 visar fenotypiska och molekylära tecken på accelererat åldrande såsom för tidig uttalad krökning av ryggraden, minskad livslängd och minskad icke-homolog ändskarvning
Werners syndrom helicase Homolog rekombination , Icke-homolog ändskarvning , Basexcisionsreparation , Replikationsstopp kortare livslängd, tidigare debut av åldranderelaterade patologier, genominstabilitet
ZMPSTE24 Homolog rekombination brist på Zmpste24 förhindrar lamin A-bildning och orsakar progeroidfenotyper hos möss och människor, ökad DNA-skada och kromosomavvikelser, känslighet för DNA-skadande ämnen och brist på homolog rekombination

DNA-reparationsdefekter skiljer sig från "accelererat åldrande"

De flesta av sjukdomarna med DNA-reparationsbrist visar olika grader av "accelererat åldrande" eller cancer (ofta några av båda). Men eliminering av någon gen som är nödvändig för reparation av basexcision dödar embryot - det är för dödligt för att visa symtom (mycket mindre symtom på cancer eller "accelererat åldrande"). Rothmund-Thomsons syndrom och xeroderma pigmentosum uppvisar symtom som domineras av sårbarhet för cancer, medan progeria och Werners syndrom uppvisar de flesta dragen av "accelererat åldrande". Ärftlig nonpolyposis kolorektal cancer (HNPCC) orsakas mycket ofta av en defekt MSH2- gen som leder till defekt mismatch reparation , men visar inga symtom på "accelererat åldrande". Å andra sidan visar Cockayne Syndrome och trichothiodystrophy främst drag av accelererat åldrande, men uppenbarligen utan ökad risk för cancer. Vissa DNA-reparationsdefekter visar sig som neurodegeneration snarare än som cancer eller "accelererat åldrande". (Se även " DNA-skadeteorin om åldrande " för en diskussion om bevisen för att DNA-skada är den primära bakomliggande orsaken till åldrande.)

Debatt om "accelererat åldrande"

Vissa biogerontologer ifrågasätter att något sådant som "accelererat åldrande" faktiskt existerar, åtminstone delvis på grund av att alla de så kallade accelererade åldrandesjukdomarna är segmentella progerier. Många sjukdomstillstånd som diabetes , högt blodtryck etc. är förknippade med ökad dödlighet . Utan pålitliga biomarkörer för åldrande är det svårt att stödja påståendet att ett sjukdomstillstånd representerar mer än accelererad dödlighet.

fenotyper för för tidigt åldrande är identifierbara symtom förknippade med mekanismer för molekylär skada. Det faktum att dessa fenotyper är allmänt erkända motiverar klassificeringen av de relevanta sjukdomarna som "accelererat åldrande". Sådana tillstånd, hävdas det, är lätt att skilja från genetiska sjukdomar associerade med ökad dödlighet, men inte associerade med en åldrande fenotyp, såsom cystisk fibros och sicklecellanemi . Det hävdas vidare att segmentell åldrandefenotyp är en naturlig del av åldrandet i den mån genetisk variation leder till att vissa människor är mer benägna än andra för åldranderelaterade sjukdomar som cancer och Alzheimers sjukdom .

DNA-reparationsdefekter och ökad cancerrisk

Individer med en ärftlig försämring av DNA-reparationsförmåga löper ofta ökad risk för cancer . När en mutation finns i en DNA-reparationsgen kommer reparationsgenen antingen inte att uttryckas eller uttryckas i en förändrad form. Då kommer reparationsfunktionen sannolikt att vara bristfällig, och som en konsekvens kommer skador att tendera att ackumuleras. Sådana DNA-skador kan orsaka fel under DNA-syntesen som leder till mutationer, av vilka vissa kan ge upphov till cancer. Könslinje-DNA-reparationsmutationer som ökar risken för cancer listas i tabellen.

Ärvda DNA - reparationsgenmutationer som ökar cancerrisken
DNA-reparationsgen Protein Reparationsvägar påverkas Cancer med ökad risk
bröstcancer 1 & 2 BRCA1 BRCA2 HRR för dubbelsträngbrott och dottersträngsluckor bröst, äggstockar
ataxi telangiectasia muterad bankomat Olika mutationer i ATM reducerar HRR , SSA eller NHEJ leukemi, lymfom, bröst
Nijmegens brottsyndrom NBS (NBN) NHEJ lymfoida cancerformer
MRE11A MRE11 HRR och NHEJ bröst
Blooms syndrom BLM ( helicase ) HRR leukemi, lymfom, kolon, bröst, hud, lunga, hörselgång, tunga, matstrupe, mage, tonsiller, struphuvud, livmoder
WRN WRN HRR, NHEJ, lång lapp BER mjukdelssarkom, kolorektal, hud, sköldkörtel, bukspottkörteln
RECQL4 RECQ4 Helicase sannolikt aktiv i HRR basalcellscancer, skivepitelcancer, intraepidermalt karcinom
Fanconi anemi gener FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N FANCA osv. HRR och TLS leukemi, levertumörer, solida tumörer många områden
XPC , XPE ( DDB2 ) XPC, XPE Global genomisk NER , reparerar skador i både transkriberat och otranskriberat DNA hudcancer (melanom och icke-melanom)
XPA , XPB , XPD , XPF , XPG XPA XPB XPD XPF XPG Transkriptionskopplad NER reparerar de transkriberade strängarna av transkriptionellt aktiva gener hudcancer (melanom och icke-melanom)
XPV (även kallad polymeras H) XPV (POLH) Translesionssyntes (TLS) hudcancer (basalcell, skivepitel, melanom)
mutS ( E. coli ) homolog 2, mutS ( E. coli ) homolog 6, mutL ( E. coli ) homolog 1,

postmeiotisk segregation ökade 2 ( S. cerevisiae )

MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 MMR kolorektal, endometrial
mutY homolog ( E. coli ) MUTYH BER av A parat med 8-oxo-dG kolon
TP53 P53 Direkt roll i HRR, BER, NER och agerar i DNA-skadesvar för dessa vägar och för NHEJ och MMR sarkom, bröstcancer, hjärntumörer och binjurebarkcarcinom
NTHL1 NTHL1 BER för Tg, FapyG, 5-hC, 5-hU i dsDNA Koloncancer , endometriecancer , duodenalcancer , basalcellscancer

Se även

externa länkar