CXCR4

CXCR4
Tillgängliga strukturer PDB Ortolog sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, CD184, D2S201E, FB22, HM89, HSY3RR, LAP-3, LAP3, LCR1, LESTR, NPY3R, NPYR, NPYRL, NPYY3R, WHIM, WHIMS, CXC-motiv kemokinreceptor 4, WHIMS1 External
IDs
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

CXC kemokinreceptor typ 4 ( CXCR-4 ) även känd som fusin eller CD184 (cluster of differentiation 184) är ett protein som hos människor kodas av CXCR4 - genen . Proteinet är en CXC-kemokinreceptor .

Fungera

CXCR-4 är en alfakemokinreceptor som är specifik för stromal-deriverad-faktor-1 ( SDF-1 även kallad CXCL12), en molekyl som är utrustad med potent kemotaktisk aktivitet för lymfocyter . CXCR4 är en av flera kemokin-koreceptorer som HIV kan använda för att infektera CD4+ T-celler . HIV -isolat som använder CXCR4 är traditionellt kända som T-cells tropiska isolat. Vanligtvis hittas dessa virus sent i infektionen. Det är oklart om uppkomsten av CXCR4-användande HIV är en konsekvens eller orsak till immunbrist .

CXCR4 uppregleras under implantationsfönstret i naturliga cykler och hormonersättningsterapicykler i endometriet, vilket i närvaro av en mänsklig blastocyst producerar en ytpolarisering av CXCR4-receptorerna, vilket tyder på att denna receptor är inblandad i adhesionsfasen av mänsklig implantation .

CXCR4:s ligand SDF-1 är känd för att vara viktig i hematopoetiska stamcellers målsökning till benmärgen och i hematopoetisk stamcellsvila . Det har också visats att CXCR4-signalering reglerar uttrycket av CD20 på B-celler. Tills nyligen ansågs SDF-1 och CXCR4 vara ett relativt monogamt ligand-receptorpar (andra kemokiner är promiskuösa och tenderar att använda flera olika kemokinreceptorer). Nya bevis visar att ubiquitin också är en naturlig ligand av CXCR4. Ubiquitin är ett litet (76-aminosyror) protein som är mycket konserverat bland eukaryota celler. Det är mest känt för sin intracellulära roll för att rikta in ubiquitylerade proteiner för nedbrytning via ubiquitin-proteasomsystemet. Bevis i många djurmodeller tyder på att ubiquitin är antiinflammatorisk immunmodulator och endogen motståndare till proinflammatoriska skador associerade molekylära mönstermolekyler . Det spekuleras att denna interaktion kan vara genom CXCR4-medierade signalvägar. MIF är en ytterligare ligand av CXCR4

CXCR4 är närvarande i nygenererade neuroner under embryogenes och vuxenliv där det spelar en roll i neuronal vägledning. Nivåerna av receptorn minskar när nervceller mognar. CXCR4-muterade möss har avvikande neuronal distribution. Detta har varit inblandat i sjukdomar som epilepsi.

CXCR4- dimerisering är dynamisk och ökar med koncentrationen.

Klinisk signifikans

Läkemedel som blockerar CXCR4-receptorn verkar kunna "mobilisera" hematopoetiska stamceller in i blodomloppet som perifera blodstamceller . Mobilisering av perifera blodstamceller är mycket viktig vid hematopoetisk stamcellstransplantation (som ett nytt alternativ till transplantation av kirurgiskt skördad benmärg ) och utförs för närvarande med hjälp av läkemedel som G-CSF . G-CSF är en tillväxtfaktor för neutrofiler (en vanlig typ av vita blodkroppar) och kan verka genom att öka aktiviteten av neutrofilhärledda proteaser såsom neutrofil elastas i benmärgen vilket leder till proteolytisk nedbrytning av SDF-1. Plerixafor (AMD3100) är ett läkemedel, godkänt för rutinmässig klinisk användning, som direkt blockerar CXCR4-receptorn. Det är en mycket effektiv inducerare av hematopoetisk stamcellsmobilisering i djur- och humanstudier. I en liten klinisk prövning på människa för att utvärdera säkerheten och effekten av fucoidan-intag (brunt tångextrakt), ökade 3 g dagligen 75 % w/w oral fucoidan i 12 dagar andelen CD34+CXCR4+ från 45 till 90 % och serum-SDF -1-nivåer, vilket kan vara användbart i CD34+-cellers målsökning/mobilisering via SDF-1/CXCR4-axeln.

Det har associerats med WHIM-syndrom . WHIM-liknande mutationer i CXCR4 identifierades nyligen hos patienter med Waldenströms makroglobulinemi , en B-cellsmalignitet. Närvaron av CXCR4 WHIM-mutationer har associerats med klinisk resistens mot ibrutinib hos patienter med Waldenströms makroglobulinemi.

Medan CXCR4:s uttryck är lågt eller saknas i många friska vävnader, visades det att det uttrycks i över 23 typer av cancer, inklusive bröstcancer, äggstockscancer, melanom och prostatacancer. Uttryck av denna receptor i cancerceller har kopplats till metastaser till vävnader som innehåller en hög koncentration av CXCL12, såsom lungor, lever och benmärg. Men i bröstcancer där SDF1/CXCL12 också uttrycks av cancercellerna själva tillsammans med CXCR4, är CXCL12-uttryck positivt korrelerat med sjukdomsfri (metastasfri) överlevnad. CXCL12 (över-)uttryckande cancerformer kanske inte känner av CXCL12-gradienten som frigörs från metastasernas målvävnader eftersom receptorn, CXCR4, är mättad med liganden som produceras på ett autokrint sätt. En annan förklaring av denna observation tillhandahålls av en studie som visar förmågan hos CXCL12 (och CCL2 ) producerande tumörer att medföra neutrofiler som hämmar sådd av tumörceller i lungan.

Läkemedelssvar

Kronisk exponering för THC har visat sig öka uttrycket av T-lymfocyt CXCR4 på både CD4+ och CD8+ T-lymfocyter i rhesusmakaker. Det har visat sig att BCR-signalhämmare också påverkar CXCR4-vägen och därmed CD20-uttrycket.

Interaktioner

CXCR4 har visat sig interagera med USP14 .

Se även

• CXCR4-antagonist
• HIV-tropism
• Entry inhibitor
• Upptäckt och utveckling av CCR5-receptorantagonister

Vidare läsning

•    Wilkinson D (september 1996). "Cofaktorer tillhandahåller nycklarna. HIV-1" . Aktuell biologi . 6 (9): 1051–3. doi : 10.1016/S0960-9822(02)70661-1 . PMID 8805353 . S2CID 18710567 .
•   Broder CC, Dimitrov DS (1996). "HIV och de 7-transmembrana domänreceptorerna" . Patobiologi . 64 (4): 171–9. doi : 10.1159/000164032 . PMID 9031325 .
•   Choe H, Martin KA, Farzan M, Sodroski J, Gerard NP, Gerard C (juni 1998). "Strukturella interaktioner mellan kemokinreceptorer, gp120 Env och CD4". Seminarier i immunologi . 10 (3): 249–57. doi : 10.1006/smim.1998.0127 . PMID 9653051 .
•    Freedman BD, Liu QH, Del Corno M, Collman RG (2003). "HIV-1 gp120 kemokinreceptormedierad signalering i mänskliga makrofager". Immunologisk forskning . 27 (2–3): 261–76. doi : 10.1385/IR:27:2-3:261 . PMID 12857973 . S2CID 32006625 .
•   Esté JA (september 2003). "Virusinträde som mål för anti-HIV-intervention". Aktuell medicinsk kemi . 10 (17): 1617–32. doi : 10.2174/0929867033457098 . PMID 12871111 .
•   Gallo SA, Finnegan CM, Viard M, Raviv Y, Dimitrov A, Rawat SS, Puri A, Durell S, Blumenthal R (juli 2003). "Den HIV Env-medierade fusionsreaktionen" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembraner . 1614 (1): 36–50. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00161-5 . PMID 12873764 .
•   Zaitseva M, Peden K, Golding H (juli 2003). "HIV-koreceptorer: strukturens roll, posttranslationella modifieringar och internalisering i viral-cellfusion och som mål för inträdeshämmare" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembraner . 1614 (1): 51–61. doi : 10.1016/S0005-2736(03)00162-7 . PMID 12873765 .
•    Lee C, Liu QH, Tomkowicz B, Yi Y, Freedman BD, Collman RG (november 2003). "Makrofagaktivering genom CCR5- och CXCR4-medierade gp120-framkallade signalvägar" . Journal of Leukocyte Biology . 74 (5): 676–82. doi : 10.1189/jlb.0503206 . PMID 12960231 . S2CID 11362623 .
•    Yi Y, Lee C, Liu QH, Freedman BD, Collman RG (2004). "Kemokinreceptoranvändning och makrofagsignalering av humant immunbristvirus typ 1 gp120: Implikationer för neuropatogenes". Journal of Neurovirology . 10. 10 Suppl 1: 91–6. doi : 10.1080/753312758 . PMID 14982745 . S2CID 9065929 .
•   Seibert C, Sakmar TP (2004). "Småmolekylära antagonister av CCR5 och CXCR4: en lovande ny klass av anti-HIV-1-läkemedel". Nuvarande läkemedelsdesign . 10 (17): 2041–62. doi : 10.2174/1381612043384312 . PMID 15279544 .
•   Perfettini JL, Castedo M, Roumier T, Andreau K, Nardacci R, Piacentini M, Kroemer G (augusti 2005). "Mekanismer för apoptosinduktion av HIV-1-höljet" . Celldöd och differentiering . 12. 12 Suppl 1: 916–23. doi : 10.1038/sj.cdd.4401584 . PMID 15719026 .
•   King JE, Eugenin EA, Buckner CM, Berman JW (april 2006). "HIV-tat och neurotoxicitet". Mikrober och infektion / Institut Pasteur . 8 (5): 1347–57. doi : 10.1016/j.micinf.2005.11.014 . PMID 16697675 .
•    Kryczek I, Wei S, Keller E, Liu R, Zou W (mars 2007). "Stroma-deriverad faktor (SDF-1/CXCL12) och human tumörpatogenes". American Journal of Physiology. Cellfysiologi . 292 (3): C987-95. doi : 10.1152/ajpcell.00406.2006 . PMID 16943240 . S2CID 7423893 .
•    Arya M, Ahmed H, Silhi N, Williamson M, Patel HR (2007). "Klinisk betydelse och terapeutiska implikationer av den centrala CXCL12-CXCR4 (kemokinligand-receptor) interaktionen vid migration av cancerceller". Tumörbiologi . 28 (3): 123–31. doi : 10.1159/000102979 . PMID 17510563 . S2CID 44356923 .
•   Grange JM (december 1979). "Tuberkulos: den föränderliga tuberkeln". British Journal of Hospital Medicine . 22 (6): 540–8. PMID 118789 .
•   Nomura H, Nielsen BW, Matsushima K (oktober 1993). "Molekylär kloning av cDNA som kodar för en LD78-receptor och förmodade leukocytkemotaktiska peptidreceptorer". Internationell immunologi . 5 (10): 1239–49. doi : 10.1093/intimm/5.10.1239 . PMID 7505609 .
•   Lu ZH, Wang ZX, Horuk R, Hesselgesser J, Lou YC, Hadley TJ, Peiper SC (november 1995). "Den promiskuösa kemokinbindningsprofilen för Duffy-antigenet/receptorn för kemokiner är primärt lokaliserad till sekvenser i den aminoterminala domänen" . Journal of Biological Chemistry . 270 (44): 26239–45. doi : 10.1074/jbc.270.44.26239 . PMID 7592830 .
•    Jazin EE, Yoo H, Blomqvist AG, Yee F, Weng G, Walker MW, Salon J, Larhammar D, Wahlestedt C (september 1993). "En föreslagen bovin neuropeptid Y (NPY)-receptor-cDNA-klon, eller dess humana homolog, ger varken NPY-bindningsställen eller NPY-respons till transfekterade celler". Regulatoriska peptider . 47 (3): 247–58. doi : 10.1016/0167-0115(93)90392-L . PMID 8234909 . S2CID 25271767 .
•   Loetscher M, Geiser T, O'Reilly T, Zwahlen R, Baggiolini M, Moser B (januari 1994). "Klonning av en human receptor med sju transmembrandomäner, LESTR, som är starkt uttryckt i leukocyter" . Journal of Biological Chemistry . 269 ​​(1): 232–7. doi : 10.1016/S0021-9258(17)42339-8 . PMID 8276799 .
•    Wang J, Liu X, Lu H, Jiang C, Cui X, Yu L, Fu X, Li Q, Wang J (mars 2015). "CXCR4(+)CD45(-) BMMNC-subpopulation är överlägsen ofraktionerade BMMNCs för skydd efter ischemisk stroke hos möss" . Hjärna, beteende och immunitet . 45 : 98–108. doi : 10.1016/j.bbi.2014.12.015 . PMC 4342301 . PMID 25526817 .
•   Federspiel B, Melhado IG, Duncan AM, Delaney A, Schappert K, Clark-Lewis I, Jirik FR (juni 1993). "Molekylär kloning av cDNA och kromosomal lokalisering av genen för en förmodad receptor med sju transmembransegment (7-TMS) isolerad från mänsklig mjälte". Genomik . 16 (3): 707–12. doi : 10.1006/geno.1993.1251 . PMID 8325644 .
•    Arimont A, Sun S, Smit MJ, Leurs R, de Esch IJ, de Graaf C (2017). "Strukturanalys av kemokinreceptor-ligandinteraktioner" . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01309 . PMC 5483895 . PMID 28165741 .

externa länkar

• "Kemokinreceptorer: CXCR4" . IUPHAR Databas över receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
• Mänskligt CXCR4- genomplacering och CXCR4- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
• Mänskligt LAP3- genomplacering och LAP3- geninformationssida i UCSC Genome Browser .
• Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P61073 (CXC kemokinreceptor typ 4) på ​​PDBe-KB .