CX3CR1

CX3CR1-
identifierare
, CCRL1, CMKBRL1, CMKDR1, GPR13, GPRV28, V28, C-X3-C-motiv kemokinreceptor 1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

CX3C-motiv kemokinreceptor 1 (CX3CR1), även känd som fraktalkinreceptorn eller G-proteinkopplad receptor 13 (GPR13), är ett transmembranprotein från familjen G-proteinkopplad receptor 1 (GPCR1) och den enda kända medlemmen av CX3C kemokinreceptorunderfamiljen.

Som namnet antyder binder denna receptor det inflammatoriska kemokinet CX3CL1 (även kallat neurotactin hos möss eller fraktalkin hos människor). Denna endogena ligand binder enbart till CX3CR1-receptorn. Interaktion mellan CX3CR1 och CX3CL1 kan förmedla migration , vidhäftning och retention av leukocyter, eftersom Fractalkine existerar som membranförankrat protein (mCX3CL1) såväl som kluven löslig molekyl (sCX3CL1) på grund av proteolys av metalloproteinaser (MPPs). Den utgjutna formen utför typisk funktion för konventionella kemokiner, kemotaxi , medan det membranbundna proteinet beter sig som adhesionsmolekyl för att underlätta diapedes .

Båda partnerna till CX3CL1-CX3CR1-axeln finns på många celltyper från hematopoetiska och icke-hematopoetiska celler i hela kroppen. Dessutom är deras distinkta celluttryck beroende av specifika vävnader och organ, vilket ger en bred sfär av biologisk aktivitet. Därför, med tanke på deras olika funktionella aktivitet, är de också kopplade till flera neurodegenerativa och inflammatoriska störningar såväl som med tumörbildning .

Genetik

Den kodande genen för CX3CR1 kallas nu officiellt identiskt med dess protein : CX3CR1-genen , men kan fortfarande hänvisas till med andra äldre namn som V28; CCRL1; GPR13; CMKDR1; GPRV28; CMKBRL1 . En genomplacering av genen hos människor är på den korta armen av kromosomen 3p22.2. Den är sammansatt av fyra exoner (endast en innehåller kodande region ) och tre introniska element. Uttrycket av den genomiska sekvensen regleras via tre promotorer .

Två missense-mutationer i CX3CR1-genen, varianter av enkelnukleotidpolymorfism (SNP) av receptorn, är ansvariga för funktionell förändring av proteinet. Namnen på dessa varianter är härledda från given substitution och dess position: valin till isoleucin (V249I) och treonin till metionin (T280M). Polymorfism av CX3CR1 har kopplats till sjukdomar relaterade till det kardiovaskulära systemet (t.ex. ateroskleros ), nervsystemet (t.ex. Alzheimers sjukdom , skleros ) eller infektioner (t.ex. systemisk candidiasis ).

Ortologer av CX3CR1-genen finns bland djur, särskilt hos däggdjur med hög funktionell likhet, nämligen schimpans, hund, katt, mus och råtta. Ortologer finns på kromosom 9qF4 i musgenomet och i råttans 8: e kromosom på position 8q32.

Uttryck

CX3CR1 uttrycks konstitutivt eller i inflammatoriskt svar i olika celler från hematopoetisk härstamning : T-lymfocyter , naturliga mördarceller (NK) , dendritiska celler , B-lymfocyter , mastceller , monocyter , makrofager , neutrofiler , mikroglia , osteoklaster och trombocyter . Dessutom kan denna receptor också hittas i icke-hematopoetiska vävnader såsom endotelceller , epitelceller , myocyter och astrocyter . Med tanke på överflödet av CX3CR1 i kroppen, visade sig det också uttryckas av vissa typer av maligna celler .

Fungera

CX3CR1-receptorn är en del av G-proteinkemokinreceptorfamiljen med den metabotropiska funktionen. Dess intracellulära signaleringskaskader är ansvariga för att modulera cellaktivitet snarare mot ett högre aktivt tillstånd som vid överlevnad, migration och spridning .

I erkännandet av immunceller under inflammation är funktionen av CX3CL1-CX3CR1 axeln i blodomloppet främst rekrytering av immunceller genom migration genom kemotaxi och diapedes . Naturligtvis som en del av inflammatoriskt immunsvar mot patogener anses denna roll som skyddande. Men som de flesta av immunceller och proteiner, i inflammatoriska eller autoimmuna sjukdomar, är CX3CR1-signalering associerad med vissa sjukdomars patofysiologi .

Uttryck av denna receptor verkar vara associerat med lymfocyter . CX3CR1 uttrycks också av monocyter och spelar en stor roll i överlevnaden av monocyter. Kommunikation i blodkärl genom axeln CX3CL1-CX3CR1 mellan endotelceller och monocyter är ansvarig för bildandet av extracellulär matris och angiogenes . Det visades att CX3CR1 kan påverka monocyter som redan finns i benmärgen genom retention och frisättning. I benmärg påverkar CX3CR1 benombyggnad genom roll i differentieringen av osteoklaster och osteoblaster .

CX3CL1/CX3CR1-axelns roll i nervsystemet är att förmedla kommunikation mellan mikroglia , neuroglia och neuroner för reglering av mikrogliaaktivitet, därför spelar denna axel neurodegenerativ och neuroprotektiv funktion baserat på det fysiologiska tillståndet .

Fractalkine-signalering har också nyligen upptäckts spela en utvecklingsroll i migrationen av mikroglia i det centrala nervsystemet till deras synaptiska mål, där fagocytos och synaptisk förfining förekommer. CX3CR1 knockout möss hade fler synapser på hippocampus neuroner än vildtyp möss.

Strukturera

CX3CR1 är ett integrerat membranprotein som bildas av 355 aminosyror med en molekylvikt runt 40 kDa, som består av tre särskiljbara segment: extracellulär, transmembran och intracellulär del. Som medlem av den största klassen av GPCR-familjen är de rhodopsinliknande receptorerna, den intracellulära delen av receptorn, C-terminalen av polypeptiden och tre intracellulära slingor, en gränsplats med bevarat DRYLAIV-motiv för det heterotrimera G-proteinet . Denna familj är också känd som T-transmembranreceptorer (7-TM) på grund av 7 α-helixar av transmembranprotein , som omväxlande är belägna i cellens cytoplasmatiska membran . Extracellulär sida av CX3CR1 består av N-terminalen av polypeptidkedjan och tre extracellulära slingor, som bildar en bindningsplats för dess huvudligand CX3CL1 , men även CCL26 (Eotaxin-3) : har lägre bindningsaffinitet jämfört med fraktalkin), immunglobuliner eller infektiösa agenter.

Signalering kaskad

CX3CL1-CX3CR1-axelns signalering börjar via aktivering av receptorn genom dess agonists bindning. Den följs av konformationsförändring och komponents dissociation av det heterotrimera G-komplexet , som består av tre subenheter: α (alfa), β (beta) och γ (gamma). Flera viktiga signalvägar triggas av separerade delar av G-protein (Gα och Gβγ) såsom PLC / PKC -vägen, PI3K / AKT / NFκB -vägen, Ras/Raf/MEK/ERK ( MAPK )-vägen (eller p38 och JNK) ) och CREB -vägen. Alla dessa signalkaskader är ansvariga för olika cellulära beteenden och regleringar, i termer av ökad proliferation , överlevnad och celltillväxt , metabolisk reglering , induktion av migration , apoptosresistens och utsöndring av hormoner och inflammatoriska cytokiner . Produkter av CX3CR1-signalkaskader har betydelse för immunsvaret hos CX3CR1-positiva hematopoetiska celler.

Klinisk signifikans

CX3CR1 och immunceller är starkt sammankopplade på grund av dess rikliga cellytexpression. Därför kan den kliniska betydelsen av CX3CR1 hittas i sjukdomar kopplade till immunitet. CX3CR1 kan öka ackumuleringen av immunceller i den drabbade kroppsdelen, vilket resulterar i att sjukdomen förvärras. Några exempel: allergier , reumatoid artrit , njursjukdomar , kronisk leversjukdom eller Crohns sjukdom .

CX3CR1 är också en coreceptor för HIV-1, och vissa variationer i denna gen leder till ökad mottaglighet för HIV-1- infektion och snabb progression till AIDS .

Eftersom CX3CR1 spelar en viktig roll för interaktionen mellan endotelceller och immunceller , kan det hjälpa till att bygga upp kärl på artärväggarna (plack), och därför har det associerats med ateroskleros . Dessutom kan detta leda till trombos , andra hjärt-kärlsjukdomar eller till och med cerebral ischemi .

CX3CL1-CX3CR1-axeln har en förmåga att kontrollera neurologisk inflammation genom aktivering av mikroglia . Dess roll i hjärnpatologier kan därför vara skyddande men också skadlig. Det finns kopplingar mellan mikroglia och neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom eller till och med med neurokognitiv HIV - demens . Dessutom har CX3CR1-varianter beskrivits för att modifiera överlevnadstiden och progressionshastigheten för patienter med amyotrofisk lateralskleros .

Mutationer i CX3CR1 är associerade med dysplasi i höften . Homozygot CX3CR1-M280-mutation försämrar mänsklig monocytöverlevnad och försämrar resultatet av human systemisk candiasis.

Som nämnts tidigare är denna receptor och dess ligand viktiga för metabolismen av benvävnaden när det gäller differentiering av osteoklaster och osteoblaster . Överaktivering av osteoklaster samt ackumulering av andra immunceller har kopplats till osteoporos .

CX3CR1 med Fractalkine har en betydelsefull plats även i många olika typer av cancer (t.ex. neuroblastom , prostatacancer , gastriskt adenokarcinom eller B-cellslymfom ) där CX3CL1-CX3CR1-axeln är ett dubbelmedel som ger antitumorala effekter (stimulerar och rekryterar immunceller för att rikta in sig på neoplasmaceller ) och protumorala effekter (stimulerar viktig aktivitet i maligna celler som: invasion, proliferation och apoptosresistens, för att underlätta metastasering ). Därför har det mycket potential som terapeutiskt mål vid cancer .

Vidare läsning

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CX3CR1&oldid=1140857887 "