Kemokinreceptor

Typisk struktur för en kemokinreceptor , med sju transmembrandomäner och ett karakteristiskt "DRY"-motiv i den andra intracellulära domänen. Kemokinreceptorer är vanligtvis kopplade till ett G-protein genom vilket de signalerar.
Identifierare av
kemokinreceptorfamiljen
Symbol Chemokine_rcpt
InterPro IPR000355

Kemokinreceptorer är cytokinreceptorer som finns på ytan av vissa celler som interagerar med en typ av cytokin som kallas kemokin . Det har upptäckts 20 olika kemokinreceptorer hos människor. Var och en har en rhodopsin-liknande 7- transmembran (7TM) struktur och kopplar till G-protein för signaltransduktion i en cell, vilket gör dem till medlemmar av en stor proteinfamilj av G-proteinkopplade receptorer . Efter interaktion med deras specifika kemokinligander utlöser kemokinreceptorer ett flöde av intracellulära kalciumjoner (Ca2 + ) ( kalciumsignalering) . Detta orsakar cellsvar, inklusive början av en process som kallas kemotaxi som trafikerar cellen till en önskad plats i organismen. Kemokinreceptorer är indelade i olika familjer, CXC-kemokinreceptorer , CC-kemokinreceptorer , CX3C-kemokinreceptorer och XC-kemokinreceptorer som motsvarar de 4 distinkta underfamiljerna av kemokiner de binder. Fyra familjer av kemokinreceptorer skiljer sig åt i avståndet mellan cysteinrester nära N-terminalen av receptorn.

Strukturella egenskaper

Kemokinreceptorer är G-proteinkopplade receptorer som innehåller 7 transmembrandomäner som finns övervägande på ytan av leukocyter , vilket gör den till en av de rhodopsinliknande receptorerna . Cirka 19 olika kemokinreceptorer har karakteriserats hittills, vilka delar många gemensamma strukturella egenskaper; de är sammansatta av cirka 350 aminosyror som är uppdelade i en kort och sur N-terminal ände, sju spiralformade transmembrandomäner med tre intracellulära och tre extracellulära hydrofila slingor och en intracellulär C-terminal som innehåller serin- och treoninrester som fungerar som fosforyleringsställen under receptorreglering. De första två extracellulära slingorna av kemokinreceptorer är sammanlänkade genom disulfidbindning mellan två konserverade cysteinrester . Den N-terminala änden av en kemokinreceptor binder till kemokiner och är viktig för ligandspecificitet. G-proteiner kopplar till den C-terminala änden, vilket är viktigt för receptorsignalering efter ligandbindning. Även om kemokinreceptorer delar hög aminosyraidentitet i sina primära sekvenser, binder de vanligtvis ett begränsat antal ligander. Kemokinreceptorer är överflödiga i sin funktion eftersom mer än en kemokin kan binda till en enda receptor.

Signaltransduktion

Ytterligare information: Heterotrimert G-protein

Intracellulär signalering av kemokinreceptorer är beroende av närliggande G-proteiner. G-proteiner existerar som en heterotrimer; de är sammansatta av tre distinkta underenheter. När molekylens GDP är bunden till G-proteinsubenheten är G-proteinet i ett inaktivt tillstånd. Efter bindning av kemokinliganden associeras kemokinreceptorer med G-proteiner, vilket möjliggör utbyte av GDP mot en annan molekyl som kallas GTP , och dissociering av de olika G-proteinsubenheterna. Underenheten som kallas Gα aktiverar ett enzym som kallas fosfolipas C (PLC) som är associerat med cellmembranet . PLC klyver fosfatidylinositol (4,5)-bisfosfat (PIP2) för att bilda två andra budbärarmolekyler som kallas inositoltrifosfat (IP3) och diacylglycerol (DAG); DAG aktiverar ett annat enzym som kallas proteinkinas C (PKC), och IP3 utlöser frisättningen av kalcium från intracellulära förråd. Dessa händelser främjar många signalkaskader, vilket påverkar ett cellulärt svar.

Till exempel, när CXCL8 (IL-8) binder till sina specifika receptorer, CXCR1 eller CXCR2 , aktiverar en ökning av intracellulärt kalcium enzymet fosfolipas D (PLD) som fortsätter att initiera en intracellulär signalkaskad som kallas MAP-kinasvägen . Samtidigt aktiverar G-proteinsubenheten Gα direkt ett enzym som kallas proteintyrosinkinas (PTK), som fosforylerar serin- och treoninrester i kemokinreceptorns svans, vilket orsakar dess desensibilisering eller inaktivering. Den initierade MAP-kinasvägen aktiverar specifika cellulära mekanismer involverade i kemotaxi , degranulering , frisättning av superoxidanjoner och förändringar i aviditeten hos celladhesionsmolekyler som kallas integriner . Kemokiner och deras receptorer spelar en avgörande roll i cancermetastaser eftersom de är involverade i extravasation, migration, mikrometastaser och angiogenes. Denna roll för kemokin är slående lik deras normala funktion att lokalisera leukocyter till ett inflammatoriskt ställe.

Selektivt tryck på kemokinreceptor 5 (CCR5)

Huvudartikel: CCR5-Δ32

Humant immunbristvirus använder CCR5-receptorn för att rikta in sig på och infektera värd- T-celler hos människor. Det försvagar immunförsvaret genom att förstöra CD4+ T-hjälparcellerna, vilket gör kroppen mer mottaglig för andra infektioner. CCR5-A32 är en allelisk variant av CCR5-genen med en 32 baspar deletion som resulterar i en trunkerad receptor. Personer med denna allel är resistenta mot AIDS eftersom HIV inte kan binda till den icke-funktionella CCR5-receptorn. En ovanligt hög frekvens av denna allel finns i den europeiska kaukasiska befolkningen, med en observerad lutning mot norr. De flesta forskare har tillskrivit den nuvarande frekvensen av denna allel till två stora epidemier i mänsklighetens historia: pest och smittkoppor . Även om denna allel har sitt ursprung mycket tidigare, ökade dess frekvens dramatiskt för cirka 700 år sedan. Detta fick forskare att tro att böldpest fungerade som ett selektivt tryck som drev CCR5-Δ32 till hög frekvens. Det spekulerades i att allelen kan ha gett skydd mot Yersinia pestis , som är orsaken till pest. Många musstudier in vivo har motbevisat detta påstående genom att inte visa några skyddande effekter av CCR5-A32-allelen hos möss infekterade med Y. pestis . En annan teori som har fått mer vetenskapligt stöd kopplar den nuvarande frekvensen av allelen till smittkoppsepidemi. Även om pesten har dödat ett större antal människor under en given tidsperiod, har smittkoppor kollektivt tagit fler liv. Eftersom smittkoppor har daterats tillbaka till 2000 år, skulle en längre tidsperiod ha gett smittkoppor tillräckligt med tid för att utöva selektivt tryck givet ett tidigare ursprung för CCR5-Δ32. Populationsgenetiska modeller som analyserade geografisk och tidsmässig fördelning av både pest och smittkoppor ger ett mycket starkare bevis för smittkoppor som den drivande faktorn för CCR5-Δ32. Smittkoppor har en högre dödlighet än pest, och det drabbar främst barn under tio år. Ur en evolutionär synvinkel resulterar detta i större förlust av reproduktionspotential från en population, vilket kan förklara ökat selektivt tryck av smittkoppor. Smittkoppor var vanligare i regioner där högre CCR5-Δ32-frekvenser ses. Myxoma och variola major tillhör samma familj av virus och myxoma har visat sig använda CCR5- receptorn för att komma in i sin värd. Yersinia är dessutom en bakterie som är biologiskt skild från virus och som sannolikt inte har liknande mekanism för överföring. Nya bevis ger ett starkt stöd för smittkoppor som det selektiva medlet för CCR5-Δ32.

Familjer

Femtio kemokiner har hittills upptäckts, och de flesta binder till CXC- och CC-familjer. Två typer av kemokiner som binder till dessa receptorer är inflammatoriska kemokiner och homeostatiska kemokiner. Inflammatoriska kemokiner uttrycks vid leukocytaktivering, medan homeostatiska kemokiner visar kontinuerligt uttryck.

  1. ^   Murphy PM, Baggiolini M, Charo IF, Hébert CA, Horuk R, Matsushima K, Miller LH, Oppenheim JJ, Power CA (2000). "International union of pharmacology. XXII. Nomenklatur för kemokinreceptorer" ( abstrakt sida) . Pharmacol. Rev. _ 52 (1): 145–76. PMID 10699158 .
  2. ^    Murphy PM (2002). "International Union of Pharmacology. XXX. Uppdatering om kemokinreceptornomenklaturen". Pharmacol. Rev. _ 54 (2): 227–9. doi : 10.1124/pr.54.2.227 . PMID 12037138 . S2CID 40063223 .
  3. ^ a b    Allen, Samantha J.; Crown, Susan E.; Handel, Tracy M. (2007-01-01). "Kemokin: receptorstruktur, interaktioner och antagonism". Årlig översyn av immunologi . 25 : 787-820. doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090529 . ISSN 0732-0582 . PMID 17291188 .
  4. ^ a b c d e    Kakinuma, Takashi; Hwang, Sam T. (2006-04-01). "Kemokiner, kemokinreceptorer och cancermetastaser" . Journal of Leukocyte Biology . 79 (4): 639–651. doi : 10.1189/jlb.1105633 . ISSN 0741-5400 . PMID 16478915 .
  5. ^    Arimont A, Sun S, Smit MJ, Leurs R, de Esch IJ, de Graaf C (2017). "Strukturanalys av kemokinreceptor-ligandinteraktioner" . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01309 . PMC 5483895 . PMID 28165741 .
  6. ^ a b   Murdoch C, Finn A (2000). "Kemokinreceptorer och deras roll vid inflammation och infektionssjukdomar". Blod . 95 (10): 3032–43. doi : 10.1182/blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043 . PMID 10807766 .
  7. ^ a b   Murdoch, Craig; Finn, Adam (2000). "Kemokinreceptorer och deras roll vid inflammation och infektionssjukdomar". Blod . 95 (10): 3032–3043. doi : 10.1182/blood.V95.10.3032.010k17_3032_3043 . PMID 10807766 .
  8. ^ a b c d e f     Galvani, Alison P.; Slatkin, Montgomery (2003-12-09). "Utvärdering av pest och smittkoppor som historiskt selektivt tryck för CCR5-Delta 32 HIV-resistens allelen" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (25): 15276–15279. doi : 10.1073/pnas.2435085100 . ISSN 0027-8424 . PMC 299980 . PMID 14645720 .
  9. ^     Mecsas, Joan; Franklin, Greg; Kuziel, William A.; Brubaker, Robert R.; Falkow, Stanley; Mosier, Donald E. (2004-02-12). "Evolutionär genetik: CCR5-mutation och pestskydd" . Naturen . 427 (6975): 606. doi : 10.1038/427606a . ISSN 1476-4687 . PMID 14961112 . S2CID 4430235 .
  10. ^     Styer, Katie L.; Klicka, Eva M.; Hopkins, Gregory W.; Frothingham, Richard; Aballay, Alejandro (2007-07-01). "Studie av rollen för CCR5 i en musmodell av intranasal utmaning med Yersinia pestis" . Mikrober och infektion / Institut Pasteur . 9 (9): 1135–1138. doi : 10.1016/j.micinf.2007.04.012 . ISSN 1286-4579 . PMC 2754264 . PMID 17644454 .
  11. ^    Lalani, AS; Masters, J.; Zeng, W.; Barrett, J.; Pannu, R.; Everett, H.; Arendt, CW; McFadden, G. (1999-12-03). "Användning av kemokinreceptorer av poxvirus". Vetenskap . 286 (5446): 1968–1971. doi : 10.1126/science.286.5446.1968 . ISSN 0036-8075 . PMID 10583963 .

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chemokine_receptor&oldid=1136304793 "