CD86

Den här artikeln handlar om molekylen. För samlingsalbumet, se CD86 (album) .
CD86
CD86 structure.gif
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare , B7-2, B7.2, B70, CD28LG2, LAB72, CD86
Externa ID:n för
molekyler
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Cluster of Differentiation 86 (även känt som CD86 och B7-2 ) är ett protein som uttrycks konstitutivt på dendritiska celler , Langerhans-celler , makrofager , B-celler (inklusive minnes-B-celler) och på andra antigenpresenterande celler . Tillsammans med CD80 tillhandahåller CD86 samstimulerande signaler som är nödvändiga för T-cellsaktivering och överlevnad. Beroende på den bundna liganden kan CD86 signalera för självreglering och cell-cellassociation, eller för attenuering av reglering och cell-cell-dissociation.

CD86 - genen kodar för ett typ I-membranprotein som är en medlem av immunglobulinsuperfamiljen . Alternativ splitsning resulterar i två transkriptvarianter som kodar för olika isoformer . Ytterligare transkriptvarianter har beskrivits, men deras fullängdssekvenser har inte bestämts.

Strukturera

CD86 tillhör B7-familjen i immunglobulinsuperfamiljen. Det är ett 70 kDa glykoprotein som består av 329 aminosyror . Både CD80 och CD86 delar ett konserverat aminosyramotiv som bildar deras ligandbindande domän . CD86 består av Ig-liknande extracellulära domäner (en variabel och en konstant), en transmembranregion och en kort cytoplasmatisk domän som är längre än den för CD80. samstimulerande ligander CD80 och CD86 kan hittas på professionella antigenpresenterande celler såsom monocyter , dendritiska celler och till och med aktiverade B-celler. De kan också induceras på andra celltyper, till exempel T-celler. CD86-uttryck är mer rikligt jämfört med CD80, och vid dess aktivering ökar CD86 snabbare än CD80.

På proteinnivå delar CD86 25 % identitet med CD80 och båda är kodade på human kromosom 3q13.33q21.

Roll i samstimulering, T-cellsaktivering och hämning

CD86 och CD80 binder som ligander till den samstimulerande molekylen CD28 på ytan av alla naiva T-celler och till den hämmande receptorn CTLA-4 (cytotoxisk T-lymfocytantigen-4, även känd som CD152). CD28 och CTLA-4 har viktiga men motsatta roller i stimuleringen av T-celler. Bindning till CD28 främjar T-cellssvar, medan bindning till CTLA-4 hämmar dem.

Interaktionen mellan CD86 ( CD80 ) uttryckt på ytan av en antigenpresenterande cell med CD28 på ytan av en mogen, naiv T-cell, krävs för T-cellsaktivering. För att aktiveras måste lymfocyter engagera både antigen och samstimulerande ligand på samma antigenpresenterande cell. T-cellreceptor (TCR) interagerar med major histocompatibility complex (MHC) klass II-molekyler , och denna signalisering måste åtföljas av samstimulerande signaler, tillhandahållna av en samstimulerande ligand. Dessa samstimulerande signaler är nödvändiga för att förhindra anergi och tillhandahålls av interaktionen mellan CD80/CD86 och CD28 samstimulerande molekyl.

Denna proteininteraktion är också väsentlig för att T-lymfocyter ska ta emot den fullständiga aktiveringssignalen, vilket i sin tur leder till T-cellsdifferentiering och delning, produktion av interleukin 2 och klonal expansion. Interaktion mellan CD86 och CD28 aktiverar mitogenaktiverat proteinkinas och transkriptionsfaktor nf-KB i T-cellen. Dessa proteiner uppreglerar produktionen av CD40L (används i B-cellsaktivering), IL-21 och IL-21R (används för delning/proliferation) och IL-2 , bland andra cytokiner. Interaktionen reglerar också självtolerans genom att stödja homeostaten för CD4+CD25+ Tregulatory cell, även känd som Tregs.

CTLA-4 är en samhiberande molekyl som induceras på aktiverade T-celler. Interaktion mellan CTLA-4 och CD80/CD86 leder till leverans av negativa signaler till T-celler och minskning av antalet samstimulerande molekyler på cellytan. Det kan också utlösa en signalväg som är ansvarig för uttryck av enzym IDO (indolamin-2,3-dioxygenas). Detta enzym kan metabolisera aminosyran tryptofan , som är en viktig komponent för framgångsrik proliferation och differentiering av T-lymfocyter. IDO minskar koncentrationen av tryptofan i miljön och undertrycker därigenom aktiveringen av konventionella T-celler, samtidigt som det främjar funktionen hos regulatoriska T-celler.

Både CD80 och CD86 binder CTLA-4 med högre affinitet än CD28. Detta gör att CTLA-4 kan konkurrera ut CD28 för CD80/CD86-bindning. Mellan CD80 och CD86 verkar CD80 ha en högre affinitet för både CTLA-4 och CD28 än CD86. Detta tyder på att CD80 är mer potent ligand än CD86, men studier med CD80 och CD86 knockoutmöss har visat att CD86 är viktigare i T-cellsaktivering än CD80.

Treg-medling

Can't load image
CTLA-4 hämmar bindning av CD86 - CD28 när den är aktiv på Tregulatoriska celler

Banor i B7:CD28-familjen har nyckelroller i regleringen av T-cellsaktivering och tolerans. Deras negativa andrasignaler är ansvariga för nedreglering av cellsvar. Av alla dessa skäl betraktas dessa vägar som terapeutiska mål.

Regulatoriska T-celler producerar CTLA-4 . På grund av sin interaktion med CD80/CD86 kan Tregs konkurrera med konventionella T-celler och blockera deras samstimulerande signaler. Treg-uttryck av CTLA-4 kan effektivt nedreglera både CD80 och CD86 på APC:er, undertrycka immunsvaret och leda till ökad anergi . Eftersom CTLA-4 binder till CD86 med högre affinitet än CD28, påverkas också den samstimulering som krävs för korrekt T-cellsaktivering. Det visades i ett arbete från Sagurachi-gruppen att Treg-celler kunde nedreglera CD80 och CD86, men inte CD40 eller MHC klass II på DC på ett sätt som var adhesionsberoende. Nedreglering blockerades av anti-CTLA-4-antikropp och avbröts om Treg-celler hade CTLA-4-brist.

När det är bundet till CTLA-4 kan CD86 avlägsnas från ytan av en APC och på Treg-cellen i en process som kallas trogocytos . Blockering av denna process med anti-CTLA-4-antikroppar är användbart för en specifik typ av cancerimmunterapi som kallas "Cancerterapi genom hämning av negativ immunreglering". Den japanske immunologen Tasuku Honjo och den amerikanske immunologen James P. Allison vann Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2018 för sitt arbete med detta ämne.

Roll i patologi

Roller för både CD80 och CD86 studeras i samband med många patologier. Selektiv hämning av samstimulerande hämmare undersöktes i en modell av allergisk lunginflammation och hyperrespons i luftvägarna ( AHR). Eftersom initialt värdsvar på Staphylococcus aureus , särskilt immunsvaret baserat på T-celler, är en bidragande faktor i patogenesen av akut lunginflammation , undersöktes rollen för CD80/CD86-vägen i patogenes. De samstimulerande molekylerna undersöktes också i samband med bronkial astma , Treg vid cancer och immunterapi .

Se även

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000114013 - Ensembl , maj 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022901 - Ensembl , maj 2017
  3. ^ "Human PubMed Referens:" . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  4. ^ "Mouse PubMed Referens:" . National Center for Biotechnology Information, US National Library of Medicine .
  5. ^    Lenschow DJ, Su GH, Zuckerman LA, Nabavi N, Jellis CL, Grey GS, et al. (december 1993). "Uttryck och funktionell betydelse av en ytterligare ligand för CTLA-4" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 90 (23): 11054–8. Bibcode : 1993PNAS...9011054L . doi : 10.1073/pnas.90.23.11054 . PMC 47920 . PMID 7504292 .
  6. ^ a b c    Ohue Y, Nishikawa H (juli 2019). "Regulatoriska T-celler (Treg) i cancer: Kan Treg-celler vara ett nytt terapeutiskt mål?" . Cancervetenskap . 110 (7): 2080–2089. doi : 10.1111/cas.14069 . PMC 6609813 . PMID 31102428 .
  7. ^   Chen C, Gault A, Shen L, Nabavi N (maj 1994). "Molekylär kloning och uttryck av tidiga T-cellssamstimulerande molekyl-1 och dess karakterisering som B7-2-molekyl". Journal of Immunology . 152 (10): 4929–36. PMID 7513726 .
  8. ^ "Entrez-gen: CD86 CD86-molekyl" .
  9. ^ a b c d   Greenwald RJ, Freeman GJ, Sharpe AH (2005). "Familjen B7 återbesökte". Årlig översyn av immunologi . 23 : 515–48. doi : 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115611 . PMID 15771580 .
  10. ^    Yu C, Sonnen AF, George R, Dessailly BH, Stagg LJ, Evans EJ, et al. (februari 2011). "Gid-body ligandigenkänning driver utlösande av cytotoxisk T-lymfocytantigen 4 (CTLA-4) receptor" . Journal of Biological Chemistry . 286 (8): 6685–96. doi : 10.1074/jbc.M110.182394 . PMC 3057841 . PMID 21156796 .
  11. ^   Freeman GJ, Borriello F, Hodes RJ, Reiser H, Hathcock KS, Laszlo G, et al. (november 1993). "Att avslöja funktionell alternativ CTLA-4-motreceptor hos möss med B7-brist". Vetenskap . 262 (5135): 907–9. Bibcode : 1993Sci...262..907F . doi : 10.1126/science.7694362 . PMID 7694362 .
  12. ^    Sharpe AH, Freeman GJ (februari 2002). "Superfamiljen B7-CD28". Naturrecensioner. Immunologi . 2 (2): 116–26. doi : 10.1038/nri727 . PMID 11910893 . S2CID 205492817 .
  13. ^ a b    Murphy K, Weaver C, Janeway C (2017). Janeways immunobiologi (9:e upplagan). New York. ISBN 978-0-8153-4505-3 . OCLC 933586700 .
  14. ^    Sansom DM (oktober 2000). "CD28, CTLA-4 och deras ligander: vem gör vad och mot vem?" . Immunologi . 101 (2): 169–77. doi : 10.1046/j.1365-2567.2000.00121.x . PMC 2327073 . PMID 11012769 .
  15. ^ a b   Collins AV, Brodie DW, Gilbert RJ, Iaboni A, Manso-Sancho R, Walse B, et al. (augusti 2002). "Interaktionsegenskaperna hos samstimulerande molekyler återbesöks" . Immunitet . 17 (2): 201–10. doi : 10.1016/s1074-7613(02)00362-x . PMID 12196291 .
  16. ^    Mir MA (25 maj 2015). Utveckling av samstimulerande molekyler för immunterapi av sjukdomar . London. ISBN 978-0-12-802675-5 . OCLC 910324332 .
  17. ^    Linsley PS, Brady W, Grosmaire L, Aruffo A, Damle NK, Ledbetter JA (mars 1991). "Bindning av B-cellsaktiveringsantigenet B7 till CD28 samstimulerar T-cellsproliferation och interleukin 2-mRNA-ackumulering" . Journal of Experimental Medicine . 173 (3): 721–30. doi : 10.1084/jem.173.3.721 . PMC 2118836 . PMID 1847722 .
  18. ^    Lim TS, Goh JK, Mortellaro A, Lim CT, Hämmerling GJ, Ricciardi-Castagnoli P (2012). "CD80 och CD86 reglerar differentiellt mekaniska interaktioner av T-celler med antigenpresenterande dendritiska celler och B-celler" . PLOS ETT . 7 (9): e45185. Bibcode : 2012PLoSO...745185L . doi : 10.1371/journal.pone.0045185 . PMC 3443229 . PMID 23024807 .
  19. ^    Linsley PS, Brady W, Urnes M, Grosmaire LS, Damle NK, Ledbetter JA (september 1991). "CTLA-4 är en andra receptor för B-cellsaktiveringsantigenet B7" . Journal of Experimental Medicine . 174 (3): 561–9. doi : 10.1084/jem.174.3.561 . PMC 2118936 . PMID 1714933 .
  20. ^   Sansom DM, Manzotti CN, Zheng Y (juni 2003). "Vad är skillnaden mellan CD80 och CD86?". Trender inom immunologi . 24 (6): 314–9. doi : 10.1016/s1471-4906(03)00111-x . PMID 12810107 .
  21. ^ a b   Dyck L, Mills KH (maj 2017). "Immunkontrollpunkter och deras hämning vid cancer och infektionssjukdomar" . European Journal of Immunology . 47 (5): 765–779. doi : 10.1002/eji.201646875 . PMID 28393361 .
  22. ^ a b    Coyle AJ, Gutierrez-Ramos JC (mars 2001). "Den expanderande B7-superfamiljen: ökande komplexitet i samstimulerande signaler som reglerar T-cellsfunktion". Nature Immunology . 2 (3): 203–9. doi : 10.1038/85251 . PMID 11224518 . S2CID 20542148 .
  23. ^ a b    Gause WC, Urban JF, Linsley P, Lu P (1995). "Roll för B7-signalering i differentieringen av naiva CD4+ T-celler till effektorinterleukin-4-producerande T-hjälparceller". Immunologisk forskning . 14 (3): 176–88. doi : 10.1007/BF02918215 . PMID 8778208 . S2CID 20098311 .
  24. ^    Chen L, Flies DB (april 2013). "Molekylära mekanismer för samstimulering och co-inhibering av T-celler" . Naturrecensioner. Immunologi . 13 (4): 227–42. doi : 10.1038/nri3405 . PMC 3786574 . PMID 23470321 .
  25. ^   Munn DH, Sharma MD, Mellor AL (april 2004). "Ligering av B7-1/B7-2 av humana CD4+ T-celler utlöser indolamin 2,3-dioxygenasaktivitet i dendritiska celler" . Journal of Immunology . 172 (7): 4100–10. doi : 10.4049/jimmunol.172.7.4100 . PMID 15034022 .
  26. ^    Walker LS, Sansom DM (november 2011). "Den framväxande rollen för CTLA4 som en cellextrinsisk regulator av T-cellssvar". Naturrecensioner. Immunologi . 11 (12): 852–63. doi : 10.1038/nri3108 . PMID 22116087 . S2CID 9617595 .
  27. ^   Borriello F, Sethna MP, Boyd SD, Schweitzer AN, Tivol EA, Jacoby D, et al. (mars 1997). "B7-1 och B7-2 har överlappande, kritiska roller vid byte av immunglobulinklass och bildning av groddcentrum" . Immunitet . 6 (3): 303–13. doi : 10.1016/s1074-7613(00)80333-7 . PMID 9075931 .
  28. ^    Walker LS, Sansom DM (februari 2015). "Förvirrande signaler: de senaste framstegen inom CTLA-4-biologin" . Trender inom immunologi . 36 (2): 63–70. doi : 10.1016/j.it.2014.12.001 . PMC 4323153 . PMID 25582039 .
  29. ^    Lightman SM, Utley A, Lee KP (2019-05-03). "Survival of Long-Lived Plasma Cells (LLPC): Piecing Together the Puzzle" . Frontiers in Immunology . 10 : 965. doi : 10.3389/fimmu.2019.00965 . PMC 6510054 . PMID 31130955 .
  30. ^    Onishi Y, Fehervari Z, Yamaguchi T, Sakaguchi S (juli 2008). "Foxp3+ naturliga regulatoriska T-celler bildar företrädesvis aggregat på dendritiska celler in vitro och hämmar aktivt deras mognad" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 105 (29): 10113–8. Bibcode : 2008PNAS..10510113O . doi : 10.1073/pnas.0711106105 . PMC 2481354 . PMID 18635688 .
  31. ^    Chen R, Ganesan A, Okoye I, Arutyunova E, Elahi S, Lemieux MJ, Barakat K (mars 2020). "Inriktning på B7-1 i immunterapi". Medicinal Research Recensioner . 40 (2): 654–682. doi : 10.1002/med.21632 . PMID 31448437 . S2CID 201748060 .
  32. ^   Mark DA, Donovan CE, De Sanctis GT, Krinzman SJ, Kobzik L, Linsley PS, et al. (november 1998). "Både CD80 och CD86 samstimulerande molekyler reglerar allergisk lunginflammation" . Internationell immunologi . 10 (11): 1647–55. doi : 10.1093/intimm/10.11.1647 . PMID 9846693 .
  33. ^    Parker D (juli 2018). "CD80/CD86-signalering bidrar till det proinflammatoriska svaret av Staphylococcus aureus i luftvägarna" . Cytokin . 107 : 130–136. doi : 10.1016/j.cyto.2018.01.016 . PMC 5916031 . PMID 29402722 .
  34. ^    Chen YQ, Shi HZ (januari 2006). "CD28/CTLA-4--CD80/CD86 och ICOS--B7RP-1 samstimulerande väg vid bronkial astma". Allergi . 61 (1): 15–26. doi : 10.1111/j.1398-9995.2006.01008.x . PMID 16364152 . S2CID 23564785 .
  35. ^    Ohue Y, Nishikawa H (juli 2019). "Regulatoriska T-celler (Treg) i cancer: Kan Treg-celler vara ett nytt terapeutiskt mål?" . Cancervetenskap . 110 (7): 2080–2089. doi : 10.1111/cas.14069 . PMC 6609813 . PMID 31102428 .
  36. ^    Bourque J, Hawiger D (2018). "Immunmodulerande bindningar av partnerskapet mellan dendritiska celler och T-celler" . Critical Reviews in Immunology . 38 (5): 379–401. doi : 10.1615/CritRevImmunol.2018026790 . PMC 6380512 . PMID 30792568 .

externa länkar

Vidare läsning

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CD86&oldid=1136670305 "