RANG

Ej att förväxla med RANKL , osteoblastcellytreceptorn som binder till RANK.

För annan användning, se Rang (disambiguation) .

TNFRSF11A
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, tumörnekrosfaktorreceptor-superfamilj, medlem 11a, NFKB-aktivator, CD265, FEO, LOH18CR1, ODFR, OFE, OPTB7, OSS, PDB2, RANK, TRANCER, tumörnekrosfaktorreceptor-superfamilj medlem 11a, TNF-receptor-1 superfamilj, TRANCE-medlems superfamilj R
Externa ID:n
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Receptoraktivator av nukleär faktor κ B ( RANK ), även känd som TRANCE-receptor eller TNFRSF11A , är en medlem av den molekylära underfamiljen för tumörnekrosfaktorreceptorer (TNFR). RANK är receptorn för RANK-Ligand ( RANKL ) och en del av RANK/RANKL/OPG-signalvägen som reglerar osteoklastdifferentiering och aktivering. Det är associerat med ombyggnad och reparation av ben, immuncellsfunktion, lymfkörtelutveckling, termisk reglering och bröstkörtelutveckling. Osteoprotegerin (OPG) är en lockbetereceptor för RANKL och reglerar stimuleringen av RANK-signalvägen genom att konkurrera om RANKL. Den cytoplasmatiska domänen av RANK binder TRAFs 1, 2, 3, 5 och 6 som sänder signaler till nedströmsmål såsom NF-KB och JNK .

RANK uttrycks konstitutivt i skelettmuskulatur, tymus, lever, tjocktarm, tunntarm, binjure, osteoklast , bröstkörtelepitelceller, prostata, kärlceller och pankreas. Vanligast är aktivering av NF-KB medierad av RANKL, men överuttryck av RANK enbart är tillräckligt för att aktivera NF-KB-vägen.

RANKL (receptoraktivator för nukleär faktor κ B-ligand) finns på ytan av stromaceller , osteoblaster och T-celler . Mutationer som påverkar RANK har associerats med infantil malign osteopetros hos människor, möss och katter.

Strukturera

transmembranprotein av typ I med 616 aminosyror . Dess extracellulära domän består av 184 aminosyror, dess transmembrana domän har 21 aminosyror och dess cytoplasmatiska domän består av 383 aminosyror. Liksom andra medlemmar av TNFR-familjen har den fyra extracellulära cysteinrika pseudo-repeterande domäner (CRDs). Den delar 40% aminosyraidentitet med CD40 . RANK är kodad på human kromosom 18q22.1. Den visar 85 % homologi mellan mus- och humanhomologer.

Det finns två monomerer av RANK relaterade till icke-kristallografisk 2-faldig symmetri vinkelrätt mot molekylernas långa axel i den asymmetriska enheten. RANK innehåller fyra CRDs som spänner över en längd av 100 Ångström vilket gör den till den längsta medlemmen i TNFR-familjen hittills.

Bindningen av RANKL till RANK trimeriserar receptorn och aktiverar en signalväg. RANK-RANKL-komplexet bildar ett heterohexamert komplex. Endast två av de fyra RANK CRD:erna är i direkt kontakt med RANKL. Majoriteten av komplexets rester är hydrofila. Till skillnad från andra medlemmar av TNFSF är varje ytinteraktion i RANK-RANKL kontinuerlig.

Fungera

Osteoklastogenes

TRAF6 har visat sig vara absolut nödvändigt för den RANK-relaterade osteoklastogenesvägen. RANKL binder till RANK, som sedan binder till TRAF6. TRAF6 stimulerar aktiveringen av c-jun N-terminalt kinas (JNK) och nukleär faktor kappa-b (NF-KB) vägar som utlöser differentiering och aktivering av osteoklaster. Detta system balanseras av det relativa uttrycket av OPG till RANKL, som är starkt reglerade av många faktorer inklusive hormoner, immunsignaler och tillväxtfaktorer. Ett överuttryck av RANKL kan orsaka en överproduktion och aktivering av osteoklaster, som bryter ner ben. Balansen mellan RANKL och OPG är ett mål för terapi vid många sjukdomar inklusive osteoporos associerad med östrogenbrist, reumatoid artrit, Pagets sjukdom, periodontal sjukdom och bentumörer och maligniteter.

Termoreglering

RANK har också visat sig vara en nyckel i termoregleringssignaleringen hos kvinnor, som verkar regleras av könshormoner från äggstockarna. RANK uttrycks i nyckelregioner i hjärnan som är associerade med termoreglering. Inaktivering av RANK i dessa regioner orsakar en förlust av feberrespons på ökade nivåer av RANKL. Det har också visat sig vara en kritisk mediator av feberrespons på lipopolysackarid-inducerad feber och pro-inflammatoriska cytokiner IL-1B och TNFa. Denna nyckelroll för RANK-RANKL-systemet kan koppla samman osteoporos och värmevallningar som ses som symtom på hormonella förändringar hos kvinnor efter klimakteriet.

Bröstkörtelutveckling

RANK uttrycks konstitutivt i bröstepitelvävnader. Kalcium som överförs från mor till foster och nyfödd tillhandahålls genom nedbrytning av det kvinnliga benet genom ökad osteoklastisk aktivitet, som regleras av RANK/RANKL-axeln. RANKL arbetar också genom RANK för att tillhandahålla proliferativa och överlevnadssignaler för att främja de sista stadierna av ammande bröstkörtelutveckling. Dysfunktionell RANK eller RANKL orsakar stopp av differentiering och expansion av de alveolära buntarna till mogna lobulo-alveolära bröststrukturer, vilket inaktiverar produktionen av mjölk.

Klinisk signifikans

Cancer

RANK och RANKL har rapporterats vara uttryckta i vissa bröstcancer- och prostatacancercellinjer. RANKL-uttryck i infiltrerande T-celler i bröstkarcinom aktiverar RANK-uttryckande neoplastiska bröstepitelceller som stimulerar metastaser. Uttrycket av RANKL i dessa celler och uttrycket av RANK i benceller kan vara den biologiska presentationen av Pagets frö- och jordidé. Affiniteten för RANK av RANKL kan vara anledningen till att dessa cancerformer tenderar att metastasera till ben. När tumören är sådd i benet, stimulerar tumörcellerna benresorption genom att utsöndra faktorer som RANKL eller få det omgivande stroma att uttrycka tillväxtfaktorer. Dessa tillväxtfaktorer uppreglerar sedan produktionen av RANKL vilket leder till osteoklastogenes och benförstörelse. Förstörelsen av ben frigör fler tillväxtfaktorer och RANKL som inducerar mer osteoklastogenes, vilket utlöser en ond cirkel av benförstörelse som ses i metastaserande bentumörer.

Riktade terapier

De flesta terapier som riktar sig mot RANK/RANKL/OPG-axeln syftar till att antingen nedreglera uttrycket av RANKL eller uppreglera uttrycket av lockbetsreceptorn OPG. Till exempel är denosumab en helt human monoklonal antikropp som är riktad mot RANKL. I fas I och II-studier denosumab till en minskning av benresorptionen hos patienter med multipelt myelom, prostatacancer och bröstcancer. En annan studie undersökte att utveckla små mimetika baserade på strukturen hos OPG som binder till RANK såväl som RANKL och orsakar defekt koppling mellan de två.

Interaktioner

RANK har visat sig interagera med:

• TRAF1 ,
• TRAF2 ,
• TRAF3 ,
• TRAF5 , och
• TRAF6 .

Se även

• RANKL
• Osteoprotegerin
• Osteoimmunologi

Vidare läsning

•   Romas E, Gillespie MT, Martin TJ (2002). "Involvering av receptoraktivator av NFkappaB-ligand och tumörnekrosfaktor-alfa i benförstörelse vid reumatoid artrit". Ben . 30 (2): 340–6. doi : 10.1016/S8756-3282(01)00682-2 . PMID 11856640 .
•   Collin-Osdoby P (2005). "Reglering av vaskulär förkalkning av osteoklastreglerande faktorer RANKL och osteoprotegerin" . Circ. Res . 95 (11): 1046–57. doi : 10.1161/01.RES.0000149165.99974.12 . PMID 15564564 .
•   Clohisy DR, Mantyh PW (2005). "Smärta i skelettcancer och rollen som RANKL/OPG". Journal of Musculoskeletal & Neuronal Interactions . 4 (3): 293–300. PMID 15615497 .
•    Anandarajah AP, Schwarz EM (2006). "Anti-RANKL-terapi för inflammatoriska bensjukdomar: mekanismer och potentiella kliniska tillämpningar". J. Cell. Biochem . 97 (2): 226–32. doi : 10.1002/jcb.20674 . PMID 16240334 . S2CID 33543150 .
•    Baud'huin M, Duplomb L, Ruiz Velasco C, Fortun Y, Heymann D, Padrines M (2007). "Nyckelroller för OPG-RANK-RANKL-systemet i benonkologi". Expert Rev Anticancer Ther . 7 (2): 221–32. doi : 10.1586/14737140.7.2.221 . PMID 17288531 . S2CID 12283459 .
•    Boyce BF, Xing L (2007). "Biologi av RANK, RANKL och osteoprotegerin" . Artritforskning och terapi . 9 Suppl 1 (Suppl 1): S1. doi : 10.1186/ar2165 . PMC 1924516 . PMID 17634140 .
•   Hughes AE, Shearman AM, Weber JL, Barr RJ, Wallace RG, Osterberg PH, Nevin NC, Mollan RA (1994). "Genetisk koppling av familjär expansil osteolys till kromosom 18q". Brum. Mol. Genet . 3 (2): 359–61. doi : 10.1093/hmg/3.2.359 . PMID 7911698 .
•    Cody JD, Singer FR, Roodman GD, Otterund B, Lewis TB, Leppert M, Leach RJ (1997). "Genetisk koppling av Pagets sjukdom i benet till kromosom 18q" . Am. J. Hum. Genet . 61 (5): 1117–22. doi : 10.1086/301601 . PMC 1716035 . PMID 9345096 .
•    Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, Roux ER, Teepe MC, DuBose RF, Cosman D, Galibert L (1997). "En homolog av TNF-receptorn och dess ligand förbättrar T-celltillväxt och dendritisk cellfunktion". Naturen . 390 (6656): 175–9. Bibcode : 1997Natur.390..175A . doi : 10.1038/36593 . PMID 9367155 . S2CID 4373990 .
•    Haslam SI, Van Hul W, Morales-Piga A, Balemans W, San-Millan JL, Nakatsuka K, Willems P, Haites NE, Ralston SH (1998). "Pagets sjukdom i ben: bevis för ett känslighetslokus på kromosom 18q och för genetisk heterogenitet". J. Bone Miner. Res . 13 (6): 911–7. doi : 10.1359/jbmr.1998.13.6.911 . PMID 9626621 . S2CID 20552512 .
•   Darnay BG, Haridas V, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (1998). "Karakterisering av den intracellulära domänen av receptoraktivator av NF-kappaB (RANK). Interaktion med tumörnekrosfaktorreceptorassocierade faktorer och aktivering av NF-kappab och c-Jun N-terminalt kinas" . J. Biol. Chem . 273 (32): 20551–5. doi : 10.1074/jbc.273.32.20551 . PMID 9685412 .
•   Wong BR, Josien R, Lee SY, Vologodskaia M, Steinman RM, Choi Y (1998). "TRAF-familjen av signalgivare förmedlar NF-kappaB-aktivering av TRANCE-receptorn" . J. Biol. Chem . 273 (43): 28355–9. doi : 10.1074/jbc.273.43.28355 . PMID 9774460 .
•   Galibert L, Tometsko ME, Anderson DM, Cosman D, Dougall WC (1999). "Involveringen av multipla tumörnekrosfaktorreceptor (TNFR)-associerade faktorer i signaleringsmekanismerna för receptoraktivator av NF-kappaB, en medlem av TNFR-superfamiljen. " J. Biol. Chem . 273 (51): 34120–7. doi : 10.1074/jbc.273.51.34120 . PMID 9852070 .
•   Nakagawa N, Kinosaki M, Yamaguchi K, Shima N, Yasuda H, Yano K, Morinaga T, Higashio K (1999). "RANK är den väsentliga signalreceptorn för osteoklastdifferentieringsfaktor vid osteoklastogenes". Biochem. Biophys. Res. Commun . 253 (2): 395–400. doi : 10.1006/bbrc.1998.9788 . PMID 9878548 .
•    Kim HH, Lee DE, Shin JN, Lee YS, Jeon YM, Chung CH, Ni J, Kwon BS, Lee ZH (1999). "Receptoraktivator av NF-kappaB rekryterar flera adaptrar i TRAF-familjen och aktiverar c-Jun N-terminalt kinas". FEBS Lett . 443 (3): 297–302. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01731-1 . PMID 10025951 . S2CID 46210019 .
•   Darnay BG, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (1999). "Aktivering av NF-kappaB av RANK kräver tumörnekrosfaktorreceptorassocierad faktor (TRAF) 6 och NF-kappaB-inducerande kinas. Identifiering av ett nytt TRAF6-interaktionsmotiv" . J. Biol. Chem . 274 (12): 7724–31. doi : 10.1074/jbc.274.12.7724 . PMID 10075662 .
•    Hsu H, Lacey DL, Dunstan CR, Solovyev I, Colombero A, Timms E, Tan HL, Elliott G, Kelley MJ, Sarosi I, Wang L, Xia XZ, Elliott R, Chiu L, Black T, Scully S, Capparelli C Morony S, Shimamoto G, Bass MB, Boyle WJ (1999). "Tumörnekrosfaktorreceptorfamiljemedlem RANK förmedlar osteoklastdifferentiering och aktivering inducerad av osteoprotegerinligand" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 96 (7): 3540–5. Bibcode : 1999PNAS...96.3540H . doi : 10.1073/pnas.96.7.3540 . PMC 22329 . PMID 10097072 .
•    Dougall WC, Glaccum M, Charrier K, Rohrbach K, Brasel K, De Smedt T, Daro E, Smith J, Tometsko ME, Maliszewski CR, Armstrong A, Shen V, Bain S, Cosman D, Anderson D, Morrissey PJ, Peschon JJ, Schuh J (1999). "RANK är avgörande för utveckling av osteoklaster och lymfkörtlar" . Genes Dev . 13 (18): 2412–24. doi : 10.1101/gad.13.18.2412 . PMC 317030 . PMID 10500098 .
•    Hughes AE, Ralston SH, Marken J, Bell C, MacPherson H, Wallace RG, van Hul W, Whyte MP, Nakatsuka K, Hovy L, Anderson DM (2000). "Mutationer i TNFRSF11A, som påverkar signalpeptiden av RANK, orsakar familjär expansil osteolys" (PDF) . Nat. Genet . 24 (1): 45–8. doi : 10.1038/71667 . PMID 10615125 . S2CID 32165581 .
•   Wong BR, Besser D, Kim N, Arron JR, Vologodskaia M, Hanafusa H, Choi Y (2000). "TRANCE, en TNF-familjemedlem, aktiverar Akt/PKB genom ett signalkomplex som involverar TRAF6 och c-Src" . Mol. Cell . 4 (6): 1041–9. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80232-4 . PMID 10635328 .
•    Childs LM, Paschalis EP, Xing L, Dougall WC, Anderson D, Boskey AL, Puzas JE, Rosier RN, O'Keefe RJ, Boyce BF, Schwarz EM (1 februari 2002). "In vivo RANK-signaleringsblockad med användning av receptoraktivatorn av NF-KB:Fc förhindrar och förbättrar effektivt slitageskräpinducerad osteolys via osteoklastutarmning utan att hämma osteogenes" . Journal of Bone and Mineral Research . 17 (2): 192–199. doi : 10.1359/jbmr.2002.17.2.192 . PMID 11811549 . S2CID 36852811 .
•    Guerrini MM, Sobacchi C, Cassani B, Abinun M, Kilic SS, Pangrazio A, Moratto D, Mazzolari E, Clayton-Smith J, Orchard P, Coxon FP, Helfrich MH, Crockett JC, Mellis D, Vellodi A, Tezcan I, Notarangelo LD, Rogers MJ, Vezzoni P, Villa A, Frattini A (2008). "Human osteoklast-dålig osteopetros med hypogammaglobulinemi på grund av TNFRSF11A (RANK) mutationer" . American Journal of Human Genetics . 83 (1): 64–76. doi : 10.1016/j.ajhg.2008.06.015 . PMC 2443850 . PMID 18606301 .

externa länkar

• RANK+Protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .