SPÅR
| TNFSF10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , APO2L, Apo-2L, CD253, TL2, TRAIL, TNLG6A, tumörnekrosfaktor superfamiljmedlem 10, TNF-superfamiljmedlem 10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Inom cellbiologi är TNF-relaterad apoptosinducerande ligand (TRAIL), ett protein som fungerar som en ligand som inducerar celldödsprocessen som kallas apoptos .
TRAIL är ett cytokin som produceras och utsöndras av de flesta normala vävnadsceller. Det orsakar apoptos främst i tumörceller , genom att binda till vissa dödsreceptorer . TRAIL och dess receptorer har använts som mål för flera läkemedel mot cancer sedan mitten av 1990-talet, såsom Mapatumumab . Från och med 2013 har dessa dock inte visat signifikant överlevnadsvinst. TRAIL har också varit inblandad som en patogen eller skyddande faktor i olika lungsjukdomar, särskilt pulmonell arteriell hypertoni .
TRAIL har också betecknats CD253 ( kluster av differentiering 253) och TNFSF10 ( tumörnekrosfaktor (ligand) superfamilj, medlem 10).
Gen
Hos människor är genen som kodar för TRAIL lokaliserad vid kromosom 3q26 , som inte är nära andra TNF-familjemedlemmar. Den genomiska strukturen av TRAIL-genen sträcker sig över ungefär 20 kb och är sammansatt av fem exoniska segment 222, 138, 42, 106 och 1245 nukleotider och fyra introner på ungefär 8,2, 3,2, 2,3 och 2,3 kb.
TRAIL-genen saknar TATA- och CAAT-boxar och promotorregionen innehåller förmodade svarselement för transkriptionsfaktorer GATA , AP-1, C/EBP, SP-1, OCT-1 , AP3, PEA3, CF-1 och ISRE. [ citat behövs ]
TRAIL-genen som ett läkemedelsmål
TIC10 (som orsakar uttryck av TRAIL) undersöktes i möss med olika tumörtyper.
Liten molekyl ONC201 orsakar uttryck av TRAIL som dödar vissa cancerceller.
Strukturera
TRAIL visar homologi med andra medlemmar av tumörnekrosfaktorsuperfamiljen . Det består av 281 aminosyror och har egenskaper hos ett transmembranprotein av typ II . Den N-terminala cytoplasmatiska domänen är inte konserverad över familjemedlemmar, men den C-terminala extracellulära domänen är konserverad och kan proteolytiskt klyvas från cellytan. TRAIL bildar en homotrimer som binder tre receptormolekyler.
Fungera
TRAIL binder till dödsreceptorerna DR4 (TRAIL-RI) och DR5 (TRAIL-RII). Processen för apoptos är kaspas-8 -beroende. Kaspas-8 aktiverar effektorkaspaser nedströms inklusive prokaspas-3, -6 och -7, vilket leder till aktivering av specifika kinaser. TRAIL binder också receptorerna DcR1 och DcR2, som inte innehåller en cytoplasmatisk domän (DcR1) eller innehåller en trunkerad dödsdomän (DcR2). DcR1 fungerar som en TRAIL-neutraliserande lockbete-receptor. Den cytoplasmatiska domänen av DcR2 är funktionell och aktiverar NFkappaB . I celler som uttrycker DcR2 aktiverar TRAIL-bindning därför NFkappaB , vilket leder till transkription av gener som är kända för att antagonisera dödssignaleringsvägen och/eller främja inflammation. Tillämpning av konstruerade ligander som har variabel affinitet för olika dödsfall (DR4 och DR5) och lockbetereceptorer (DCR1 och DCR2) kan möjliggöra selektiv inriktning av cancerceller genom att kontrollera aktiveringen av typ 1/typ 2-vägar för celldöd och fluktuationer i enstaka celler. Luminescerande iridiumkomplex-peptidhybrider, som efterliknar TRAIL, har nyligen syntetiserats in vitro . Dessa artificiella TRAIL-härmar binder till DR4/DR5 på cancerceller och inducerar celldöd via både apoptos och nekros, vilket gör dem till en potentiell kandidat för utveckling av läkemedel mot cancer.
TRAIL-receptorerna som ett läkemedelsmål
I kliniska prövningar svarade endast en liten del av cancerpatienterna på olika läkemedel som riktade sig mot TRAIL-dödsreceptorer. Många cancercellinjer utvecklar resistens mot TRAIL och begränsar effekten av TRAIL-baserade terapier.
Interaktioner
TRAIL har visat sig interagera med TNFRSF10B .
Se även
Vidare läsning
- Almasan A, Ashkenazi A (2004). "Apo2L/TRAIL: apoptossignalering, biologi och potential för cancerterapi". Cytokin & tillväxtfaktorrecensioner . 14 (3–4): 337–48. doi : 10.1016/S1359-6101(03)00029-7 . PMID 12787570 .
- Cha SS, Song YL, Oh BH (2004). "Specificiteten av molekylär igenkänning lärt sig från kristallstrukturerna hos TRAIL och TRAIL:sDR5-komplexet". TRAIL (TNF-relaterad apoptosinducerande ligand) . Vitaminer & Hormoner. Vol. 67. s. 1–17. doi : 10.1016/S0083-6729(04)67001-4 . ISBN 978-0-12-709867-8 . PMID 15110168 .
- Song C, Jin B (2005). "TRAIL (CD253), en ny medlem i TNF-superfamiljen". Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents . 19 (1–2): 73–7. PMID 16178278 .
- Bucur O, Ray S, Bucur MC, Almasan A (maj 2006). "APO2-ligand/tumörnekrosfaktorrelaterad apoptosinducerande ligand i prostatacancerterapi". Frontiers in Bioscience . 11 : 1549–68. doi : 10.2741/1903 . PMID 16368536 .
externa länkar
- [1] Apoptosis, Trail & Caspase 8 - The Proteolysis Map -animation
- .
- TRAIL+Protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P50591 (Tumörnekrosfaktorligand-superfamiljmedlem 10) på PDBe-KB .
|
PDB galleri
| |
|---|---|
|
