Lönnsirap urinsjukdom

Lönnsirap urinsjukdom
Andra namn Förgrenad ketoaciduri
L-Leucine.svg
Leucin (bilden ovan), isoleucin och valin är de grenkedjiga aminosyrorna som byggs upp i MSUD.
Specialitet Medicinsk genetik

Lönnsirapsurinsjukdom ( MSUD ) är en autosomal recessiv metabolisk störning som påverkar grenkedjiga aminosyror . Det är en typ av organisk acidemi . Tillståndet har fått sitt namn från den distinkta söta lukten av drabbade spädbarns urin och öronvax, särskilt före diagnos och under tider av akut sjukdom.

tecken och symtom

Sjukdomen är uppkallad efter närvaron av sötdoftande urin, liknande lönnsirap , när personen hamnar i en metabolisk kris. Lukten upptäcks också i öronvax hos en drabbad individ under metabolisk kris. I populationer för vilka lönnsirap inte är bekant kan aromen liknas vid bockhornsklöver , och intag av bockhornsklöver kan ge urinen doften. Symtom på MSUD varierar mellan patienter och är starkt relaterade till mängden kvarvarande enzymaktivitet. [ citat behövs ]

Klassisk MSUD

Spädbarn med klassisk MSUD kommer att visa subtila symtom inom de första 24–48 timmarna. Subtila symtom inkluderar dålig matning, antingen flaska eller bröst, slöhet och irritabilitet. Spädbarnet kommer då att uppleva ökade fokala neurologiska tecken. Dessa neurologiska tecken inkluderar atetoid , hypertoni , spasticitet och opistotonus som leder till kramper och koma. Om MSUD lämnas obehandlad kommer central neurologisk funktion och andningssvikt att uppstå och leda till döden. Även om MSUD kan stabiliseras, finns det fortfarande hot om metabolisk dekompensation och förlust av benmassa som kan leda till osteoporos , pankreatit och intrakraniell hypertoni . Ytterligare tecken och symtom som kan associeras med klassisk MSUD inkluderar intellektuell begränsning och beteendeproblem.

Mellanliggande MSUD

Mellanliggande MSUD har högre nivåer av kvarvarande enzymaktivitet än klassisk MSUD. Majoriteten av barn med mellanliggande MSUD diagnostiseras mellan 5 månader och 7 år. Symtom som är förknippade med klassisk MSUD förekommer också i mellanliggande MSUD.

Intermittent MSUD

I motsats till klassisk och mellanliggande MSUD kommer intermittenta MSUD-individer att ha normal tillväxt och intellektuell utveckling. Symtom på letargi och karakteriserad lukt av lönnsirap kommer att uppstå när individen upplever stress, inte äter eller utvecklar en infektion. Metabolisk kris som leder till anfall, koma och hjärnskador är fortfarande en möjlighet.

Tiamin-respons MSUD

Symtom som är associerade med tiaminrespons-MSUD liknar mellanliggande MSUD. Nyfödda uppvisar sällan symtom.

Senare debut

Symtomen på MSUD kan också visa sig senare beroende på sjukdomens svårighetsgrad. Obehandlad hos äldre individer, och under tider av metabolisk kris, inkluderar symtom på tillståndet okaraktäristiskt olämpligt, extremt eller oregelbundet beteende och humör, hallucinationer, aptitlöshet, viktminskning, anemi , diarré , kräkningar , uttorkning , letargi , oscillerande hypertoni och oscillerande hypertoni . , ataxi , kramper , hypoglykemi , ketoacidos , opistotonus , pankreatit , snabb neurologisk nedgång och koma. Död av hjärnödem kommer sannolikt att inträffa om det inte finns någon behandling. Dessutom upplever MSUD-patienter ett onormalt sjukdomsförlopp i enkla infektioner som kan leda till permanent skada. [ citat behövs ]

Orsaker

Lönnsirapsurinsjukdom har ett autosomalt recessivt arvsmönster .

Mutationer i följande gener orsakar lönnsirapsurinsjukdom:

Dessa fyra gener producerar proteiner som arbetar tillsammans som det grenade alfa-ketosyradehydrogenaskomplexet . Komplexet är viktigt för att bryta ner aminosyrorna leucin , isoleucin och valin . Dessa finns i viss mängd i nästan alla typer av livsmedel, men i synnerhet proteinrika livsmedel som mejeriprodukter, kött, fisk , soja , gluten , ägg , nötter , fullkorn , frön , avokado , alger , ätbara tång , bönor och baljväxter . Mutation i någon av dessa gener minskar eller eliminerar funktionen hos enzymkomplexet, vilket förhindrar normal nedbrytning av isoleucin , leucin och valin . Som ett resultat byggs dessa aminosyror och deras biprodukter upp i kroppen. Eftersom höga halter av dessa ämnen är giftiga för hjärnan och andra organ, leder denna ackumulering till allvarliga medicinska problem i samband med lönnsirapsurinsjukdom. [ citat behövs ]

Detta tillstånd har ett autosomalt recessivt nedärvningsmönster , vilket innebär att den defekta genen är lokaliserad på en autosom , och två kopior av genen - en från varje förälder - måste ärvas för att påverkas av sjukdomen. Föräldrarna till ett barn med en autosomal recessiv sjukdom är bärare av en kopia av den defekta genen, men påverkas vanligtvis inte av sjukdomen. [ citat behövs ]

Patofysiologi

MSUD är en metabolisk störning som orsakas av en brist på det grenade alfa-ketosyradehydrogenaskomplexet (BCKAD), vilket leder till en uppbyggnad av de grenkedjiga aminosyrorna ( leucin , isoleucin och valin ) och deras giftiga biprodukter ( ketoacider) i blodet och urinen. Uppbyggnaden av dessa BCAAS kommer att leda till lönnsirapslukten som är associerad med MSUD. BCKAD-komplexet börjar med att bryta ner leucin, isoleucin och valin genom användning av grenkedjigt aminotransferas till deras relevanta a-ketosyror. Det andra steget involverar omvandlingen av a-ketosyror till acetoacetat, acetyl-CoA och succinyl-CoA genom oxidativ dekarboxylering av a-ketosyror. BCKAD-komplexet består av fyra subenheter betecknade E1a , E1β , E2 och E3 . E3 - subenheten är också en komponent av pyruvatdehydrogenaskomplex och oxoglutaratdehydrogenaskomplex . MSUD kan vara resultatet av mutationer i någon av generna som kodar för dessa enzymsubenheter, E 1 α, E 1 β, E 2 och E 3 . Mutationer av dessa enzymsubenheter kommer att leda till att BCKAD-komplexet inte kan bryta ner leucin, isoleucin och valin. Nivåerna av dessa grenade aminosyror kommer att bli förhöjda och leda till symtom som är förknippade med MSUD. Glutamatnivåer upprätthålls i hjärnan av BCAA-metabolismfunktioner och om de inte underhålls på rätt sätt kan det leda till neurologiska problem som ses hos MSUD-individer. Höga nivåer av leucin har också visat sig påverka vattenhomeostas i subkortikal grå substans, vilket leder till hjärnödem, som uppstår hos MSUD-patienter om de lämnas obehandlade. [ citat behövs ]

Diagnos

Innan det var lättillgängligt att mäta aminosyra i plasma , ställdes diagnos vanligtvis baserat på suggestiva symtom och lukt. Drabbade individer identifieras nu ofta med karakteristiska förhöjningar på plasmaaminosyror som inte har den karakteristiska lukten. Den förening som är ansvarig för lukten är Sotolon (ibland stavat Sotolon).

Den 9 maj 2014 tillkännagav UK National Screening Committee (UK NSC) sin rekommendation att screena varje nyfödd baby i Storbritannien för ytterligare fyra genetiska sjukdomar som en del av NHS Newborn Blood Spot Screening-program, inklusive lönnsirapsurinsjukdom. Sjukdomen beräknas drabba 1 av 185 000 spädbarn över hela världen och dess frekvens ökar med vissa arv.

Nyföddascreening för lönnsirapsurinsjukdom innebär att man analyserar blodet från 1–2 dagar gamla nyfödda genom tandemmasspektrometri . Blodkoncentrationen av leucin och isoleucin mäts i förhållande till andra aminosyror för att avgöra om det nyfödda barnet har en hög nivå av grenkedjiga aminosyror . När den nyfödda är 2–3 dagar gammal är blodkoncentrationen av grenkedjiga aminosyror som leucin större än 1000 μmol/L och alternativa screeningmetoder används. Istället analyseras den nyföddas urin för nivåer av grenkedjiga alfa-hydroxisyror och alfa-ketosyror .

Mängden och typen av enzymaktivitet hos en drabbad individ med MSUD kommer att avgöra vilken klassificering den drabbade individen kommer att identifiera sig med: [ citat behövs ]

  • Klassisk MSUD: Mindre än 2 % av normal enzymaktivitet
  • Mellanliggande MSUD: 3-8% normal enzymaktivitet
  • Intermittent MSUD: 8-15 % av normal enzymaktivitet


Tiamin-responsiv MSUD: Stora doser tiamin kommer att öka enzymaktiviteten.

Klassificering

Lönnsirapsurinsjukdom kan klassificeras efter dess mönster av tecken och symtom, eller efter dess genetiska orsak. Den vanligaste och allvarligaste formen av denna sjukdom är den klassiska typen, som uppträder strax efter födseln, och så länge den förblir obehandlad ger den upphov till progressiva och oförtröttliga symtom. Olika former av sjukdomen kan bli uppenbara först senare i spädbarnsåldern eller barndomen, med typiskt mindre allvarliga symtom som bara kan uppträda under tider av fasta, stress eller sjukdom, men som fortfarande involverar psykiska och fysiska problem om de inte behandlas. [ citat behövs ]

Underavdelningar av MSUD: [ citat behövs ]

  1. Klassisk MSUD
  2. Mellanliggande MSUD
  3. Intermittent MSUD
  4. Tiamin-responsiv MSUD

I allmänhet kommer majoriteten av patienterna att klassificeras i en av dessa fyra kategorier, men vissa patienter som drabbats av MSUD uppfyller inte kriterierna för de listade underavdelningarna och kommer att betraktas som oklassificerade MSUD.

Förebyggande

Det finns inga metoder för att förhindra manifestationen av patologin för MSUD hos spädbarn med två defekta kopior av BCKD-genen. Däremot kan genetiska rådgivare rådgöra med par för att screena för sjukdomen via DNA-testning. Det finns även DNA-tester för att identifiera sjukdomen hos ett ofött barn i livmodern.

Behandling

Övervakning

Att hålla MSUD under kontroll kräver noggrann övervakning av blodets kemi , både hemma och på sjukhus. DNPH eller specialiserade mätstickor kan användas för att testa patientens urin för ketoner (ett tecken på metabolisk dekompensation ), när metabol stress är sannolikt eller misstänkt. Fingerstick- tester utförs regelbundet och skickas till ett laboratorium för att fastställa blodnivåer av leucin, isoleucin och valin. Regelbundna metabola konsultationer, inklusive blodprover för fullständig näringsanalys, rekommenderas; speciellt under puberteten och perioder av snabb tillväxt. MSUD-hantering involverar också en specialanpassad metabolisk formel, en modifierad kost och livsstilsförebyggande åtgärder som att undvika trötthet och infektioner, samt att konsumera regelbundna, tillräckligt med kalorier i proportion till fysisk stress och ansträngning. Utan tillräckligt med kalorier katabolism av muskelprotein att resultera i metabolisk kris. De med MSUD måste läggas in på sjukhus för intravenös infusion av socker och nasogastrisk droppmatning av formel, i händelse av metabolisk dekompensation, eller brist på aptit , diarré eller kräkningar. Undvikande av mat, avvisande av formel och kräsen att äta är alla vanliga problem med MSUD. Vissa patienter kan behöva få hela eller delar av sin dagliga näring genom en sond . [ citat behövs ]

Avlägsnande av toxiner

Efter diagnos minskar ett snabbt avlägsnande av överskott av leucin från kroppen sjukdomens inverkan på utvecklingen. Utbytestransfusion , hemodialys eller hemofiltrering kan användas.

Kostkontroll

En diet med noggrant kontrollerade nivåer av aminosyrorna leucin, isoleucin och valin måste upprätthållas hela tiden för att förhindra neurologiska skador. Eftersom dessa tre aminosyror förekommer i allt naturligt protein, och de flesta naturliga livsmedel innehåller en del protein, måste alla födointag övervakas noggrant, och det dagliga proteinintaget beräknas på en kumulativ basis, för att säkerställa att individuella toleransnivåer inte överskrids vid när som helst. Eftersom MSUD-dieten är så proteinbegränsad och tillräckligt med protein är ett krav för alla människor, skräddarsydd metabolisk formel som innehåller alla andra essentiella aminosyror, såväl som alla vitaminer, mineraler, omega- 3 - fettsyror och spårämnen ( som kan saknas på grund av det begränsade utbudet av tillåtna livsmedel), är en viktig aspekt av MSUD-hantering. Dessa kompletterar MSUD-patientens naturliga matintag för att uppfylla normala näringsbehov utan att orsaka skada. Om tillräckliga kalorier inte kan erhållas från naturlig mat utan att överskrida proteintoleransen, kan specialiserade lågproteinprodukter såsom stärkelsebaserade bakblandningar, imiterat ris och pasta förskrivas, ofta tillsammans med ett proteinfritt kolhydratpulver som tillsätts till mat och/eller dryck, och ökade vid tider av metabolisk stress. MSUD-patienter med tiaminresponsiv MSUD kan ha ett högre proteinintagsdiet med administrering av höga doser tiamin , en kofaktor för enzymet som orsakar tillståndet. Den typiska dosmängden av tiaminkänslig MSUD beror på den närvarande enzymaktiviteten och kan variera från 10 mg - 100 mg dagligen. [ citat behövs ]

Levertransplantation

Vanligtvis övervakas MSUD-patienter av en dietist . Levertransplantation är ett behandlingsalternativ som helt och permanent kan normalisera metabolisk funktion, vilket möjliggör utsättning av kosttillskott och strikt övervakning av biokemi och kaloriintag, uppmjukning av MSUD-relaterade livsstilsförebyggande åtgärder och en obegränsad diet. Denna procedur är mest framgångsrik när den utförs i ung ålder, och avvänjning från immunsuppressiva medel kan till och med vara möjlig på lång sikt. Operationen är dock ett stort åtagande som kräver omfattande sjukhusvistelse och strikt efterlevnad av en avsmalnande behandlingsregim av mediciner. Efter transplantation kommer risken för periodisk avstötning alltid att finnas, liksom behovet av en viss grad av livslång övervakning i detta avseende. Trots normaliserad klinisk presentation anses levertransplantation inte vara ett botemedel mot MSUD. Patienten kommer fortfarande att bära två kopior av den muterade BKAD-genen i var och en av sina egna celler, som följaktligen fortfarande inte kommer att kunna producera det saknade enzymet. De kommer också fortfarande att skicka en muterad kopia av genen till vart och ett av sina biologiska barn. Som en större operation medför själva transplantationsproceduren också standardrisker, även om chanserna för framgång är mycket förhöjda när den enda indikationen för det är ett medfödd metabolismfel. I frånvaro av en levertransplantation måste MSUD-dieten följas strikt och permanent. Men i båda behandlingsscenarierna, med korrekt hantering, kan de drabbade leva friska, normala liv utan att uppleva de allvarliga neurologiska skador som är förknippade med sjukdomen.

Graviditet

Kontroll av ämnesomsättningen är avgörande under graviditeten för kvinnor med MSUD. För att förhindra skadliga avvikelser i utvecklingen av embryot eller fostret, bör kostjusteringar göras och plasmakoncentrationer av aminosyra hos modern bör observeras noggrant och ofta. Aminosyrabrist kan upptäckas genom fostertillväxt, vilket gör det viktigt att följa utvecklingen noggrant.

Prognos

Om den lämnas obehandlad kommer MSUD att leda till döden på grund av central neurologisk funktionssvikt och andningssvikt. Tidig upptäckt, kost med låg halt av grenkedjiga aminosyror och noggrann övervakning av blodets kemi kan leda till en god prognos med liten eller ingen onormal utveckling. Den genomsnittliga intellektuella utvecklingen är lägre än den allmänna befolkningen och svårighetsgraden av underskottet är relaterat till den tid då tillståndet förblev odiagnostiserat och effektiviteten av kostkontroll, inklusive under metaboliska kriser.

Epidemiologi

Lönnsirapsurinsjukdom (MSUD) är en sällsynt, ärftlig metabolisk störning. Dess prevalens i USA:s befolkning är ungefär 1 nyfödd av 180 000 levande födda. Men i populationer där det finns en högre frekvens av släktskap , såsom mennoniterna i Pennsylvania eller Amish , är frekvensen av MSUD betydligt högre vid 1 nyfödd av 176 levande födda. I Österrike ärver 1 nyfödd av 250 000 levande födda MSUD. Det tros också ha en högre prevalens i vissa populationer delvis på grund av grundareffekten eftersom MSUD har en mycket högre prevalens hos barn av amish, mennoniter och judisk härkomst.

Forskningsanvisningar

Genterapi

Genterapi för att övervinna de genetiska mutationer som orsakar MSUD har redan visat sig vara säker i djurstudier med MSUD. Genterapin innebär att en frisk kopia av genen som orsakar MSUD produceras och sätts in i en viral vektor . Den adenoassocierade virusvektorn levereras en gång till patienten intravenöst . Hepatocyter kommer att ta upp vektor och funktionella kopior av den påverkade genen är MSUD-patienter kommer att uttryckas. Detta kommer att göra det möjligt för BCAA att brytas ned ordentligt och förhindra giftig uppbyggnad.

Behandling med fenylbutyrat

Natriumfenylacetat/bensoat eller natriumfenylbutyrat har visat sig minska BCAA i en klinisk prövning som gjordes februari 2011. Behandling med fenylbutyrat minskade blodkoncentrationen av BCAA och deras motsvarande BCKA i vissa grupper av MSUD-patienter och kan vara en möjlig tilläggsbehandling.

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Maple_syrup_urine_disease&oldid=1139375093 "