Metylmalonyl-CoA-mutasbrist
| Metylmalonyl-CoA-mutasbrist | |
|---|---|
| Andra namn | MCM-brist |
| Metylmalonyl-CoA-mutas- | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 rendering baserad på PDB .
| |||||||
| Identifierare | |||||||
| Symbol | MMUT | ||||||
| Alt. symboler | MCM, MUT | ||||||
| NCBI-genen | 4594 | ||||||
| HGNC | 7526 | ||||||
| OMIM | 609058 | ||||||
| RefSeq | NP_000246 | ||||||
| UniProt | P22033 | ||||||
| Övriga uppgifter | |||||||
| EG-nummer | 5.4.99.2 | ||||||
| Ställe | Chr. 6 s21 | ||||||
| |||||||
| metylmalonyl-CoA- | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| mutasidentifierare | |||||||||
| EG nr. | 5.4.99.2 | ||||||||
| CAS-nr. | 9023-90-9 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
Metylmalonyl-CoA-mutas är ett mitokondriellt homodimerapoenzym (EC. 5. 4.99.2) som fokuserar på katalys av metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA . Enzymet är bundet till adenosylkobalamin , ett hormonellt derivat av vitamin B12 för att fungera. Methylmalonyl-CoA-mutasbrist orsakas av genetisk defekt i MUT-genen som är ansvarig för att koda för enzymet. Brist på detta enzym står för 60% av fallen av metylmalonsyraemi .
Symtom
Människor med metylmalonyl CoA-mutasbrist uppvisar många symtom som liknar andra sjukdomar som involverar medfödda metabolismfel .
Nyfödda barn upplever kräkningar, acidos , hyperammonemi , hepatomegali (förstorade lever), hyperglycinemi (höga glycinnivåer ) och hypoglykemi (lågt blodsocker). Senare kan fall av trombocytopeni och neutropeni inträffa.
noterades intellektuella och utvecklingsstörningar, såsom autism , med ökad frekvens i populationer med metylmalonyl-CoA-mutasbrist.
Orsaker
Även om metylmalonsyraemi har en mängd olika orsaker, både genetiska och dietära, är metylmalonyl CoA-mutasbrist en autosomal recessiv genetisk störning. Patienter med bristen har antingen en fullständig genlesion, betecknad som mut0 eller en partiell mutation i form av en ramförskjutning betecknad som mut-. Denna ramförskjutning påverkar veckningen av enzymet vilket gör dess bindningsdomän mindre effektiv. Patienter med en fullständig deletion har en inaktivering av metylmalonyl CoA-mutas och uppvisar de allvarligaste symtomen på bristen, medan patienter med en partiell mutation har ett brett spektrum av symtom. Över 49 olika mutationer har upptäckts för MUT-genen, men bara två dyker upp i någon urskiljbar frekvens.
Enzymatisk aktivitet
Metylmalonyl-CoA-mutas katalyserar isomeriseringen av metylmalonyl-CoA till succinyl-CoA och använder en B12-härledd protesgrupp, adenosylkobalamin, för att åstadkomma denna överföring. Enzymet är en homodimer, belägen i mitokondriematrisen. Enzymet är 750 aminosyror långt, med en metallligandbindande region för att binda till koboltregionen av adenosylkobalamin.
Enzymet fungerar genom att klyva adenosylkobalamin C-Co(III)-bindningen, vilket ger kol- och kobolt-(III)-atomerna vardera en elektron. Kobolten fluktuerar sedan mellan sina två oxidationstillstånd: Co(II) och Co(III). På detta sätt fungerar adenosylkobalamin som en reversibel generator av fria radikaler. Kobolten donerar därför en elektron tillbaka till metylmalonyl-CoA-ryggraden för att överföra koenzym A-gruppen.
Metabolisk aktivitet
Metylmalonyl-CoA-mutas är väsentligt för nedbrytningsvägarna för många molekyler inklusive aminosyror och udda fettsyror . Metylmalonyl-CoA-mutas kopplar propionyl-CoA-nedbrytningsbiprodukten från dessa makromolekyler till trikarboxylsyracykeln.
För aminosyrametabolism verkar metylmalonyl-CoA-mutas i nedbrytningsvägarna för isoleucin , treonin , valin och metionin . Dessa aminosyror bryts ned till propanoyl-CoA som sedan bryts ner ytterligare till (S)-metylmalonyl-CoA. Detta substrat måste metaboliseras ytterligare av ett mycket liknande enzym, metylmalonyl-CoA-epimeras, som omvandlar (S)-formen av metylmalonyl-CoA till (R)-formen. Detta transformeras slutligen med användning av metylmalonyl-CoA-mutas. L-metionin metaboliseras också genom en längre superpathway (se figur 2). Efter transformation till L-homocystein kombineras det med L-serin för att göra L-cystation, som hydrolyseras av cystation gamma-lyas för att skapa 2-oxobutanoat. Detta substrat omvandlas till propionyl-CoA och genomgår samma metabolism som tidigare beskrivits för propionyl-CoA.
Kolesterolsupervägen följer nedbrytningen av kolesterol ner till olika substrat, men endast ett par av dessa biotransformerade molekyler ser propionyl-CoA som en biprodukt. Omvandlingen av 3,24-dioxokolest-4-en-26-oyl-CoA till 2-oxochol-4-en-24-oyl-CoA frigör en propionyl-CoA-molekyl. Dessutom frigör omvandlingen av 3-oxo-23,24-bisnorchol-4-en-17-ol-22-oyl-CoA till androst-4-en-3,17-dion av en propionyl-CoA-molekyl. Slutligen frigör nedbrytningen av (S)-4-hydroxi-2-oxohexanoat till pyruvat och propanal i sin tur ett propionyl-CoA-substrat efter att propanalen omvandlats. Alla dessa propionyl-CoA-substrat omvandlas till succinyl-CoA enligt metylmalonyl-vägen. För aminosyrametabolism verkar metylmalonyl-CoA-mutas i nedbrytningsvägarna för isoleucin , treonin , valin och metionin . Dessa aminosyror bryts ned till propanoyl-CoA som sedan bryts ner ytterligare till (S)-metylmalonyl-CoA. Detta substrat måste metaboliseras ytterligare av ett mycket liknande enzym, metylmalonyl-CoA-epimeras, som omvandlar (S)-formen av metylmalonyl-CoA till (R)-formen. Detta transformeras slutligen med användning av metylmalonyl-CoA-mutas. L-metionin metaboliseras också genom en längre superpathway (se figur 2). Efter transformation till L-homocystein kombineras det med L-serin för att göra L-cystation, som hydrolyseras av cystation gamma-lyas för att skapa 2-oxobutanoat. Detta substrat omvandlas till propanoyl-CoA och genomgår samma metabolism som tidigare beskrivits för propanoyl-CoA.
Fettsyror med udda kedja metaboliseras också genom metylmalonylvägen. Nedbrytningen av udda fettsyror frisätter Acetyl-CoA och propionyl-CoA. Propionyl-CoA omvandlas sedan till succinyl-CoA, och både succinyl-CoA och propionyl-CoA läggs in i trikarboxylsyracykeln för fortsatt produktion av reduktionsmedel.
Metabolisk patologi
Slutprodukten av metylmalonyl-CoA-mutasaktivitet är succinyl-CoA som är ett trikarboxylsyracykelsubstrat. En bieffekt av överskott av metylmalonyl-CoA är ett avbrott av enzymerna som är ansvariga för andra transformationer tidigare i metabolismen av propionyl-CoA, vilket också leder till propansyraemi. Överskott av metylmalonyl-CoA leder till oxidativ stress genom att hämma metyleringsvägen och bildningen av glutation, som är beroende av den vägen. Detta stör biosyntesen av myelin, urea och glukos. Specifikt lägger överskott av metylmalonyl-CoA oxidativ stress på de mitokondriella enzymerna som är involverade i ureacykeln (såsom ammoniakberoende-karbamoyl-fosfatsyntas eller CPS1), och hämmar dess verkningsmekanism. Kombinationen av hämmad ureasyntes och dålig proteinmetabolism, samt en svagt påfylld trikarboxylsyracykel bidrar till symtomen på metylmalonsyraemi.
Diagnos
Flera tester kan göras för att upptäcka dysfunktionen hos metylmalonyl-CoA-mutas. Ammoniaktest, blodvärde, CT-skanning, MRI-skanning, elektrolytnivåer, genetiska tester, metylmalonsyra-blodprov och blodplasmaaminosyratester kan alla utföras för att fastställa brist.
Behandling
Det finns ingen behandling för fullständig lesion av mut0-genen, även om flera behandlingar kan hjälpa dem med lätt genetisk dysfunktion. Lever- och njurtransplantationer och en lågproteindiet hjälper alla till att reglera effekterna av sjukdomarna.
Prognos
Spädbarnsdödligheten är hög för patienter med diagnosen tidig debut; dödlighet kan inträffa inom mindre än 2 månader, medan barn som diagnostiserats med sent debutsyndrom verkar ha högre överlevnadsgrad. Patienter med en fullständig lesion av mut0 har inte bara det sämsta resultatet av de med metylaonyl-CoA-mutasbrist, utan även av alla individer med någon form av metylmalonsyraemi.