NEMO-bristsyndrom

Nuclear factor-kappa B Essential Modulator (NEMO) bristsyndrom är en sällsynt typ av primär immunbristsjukdom som har en mycket varierande uppsättning symtom och prognoser. Det påverkar främst huden och immunsystemet men har potential att påverka alla delar av kroppen, inklusive lungor, urinvägar och mag - tarmkanalen . Det är en monogenetisk sjukdom som orsakas av mutation i IKBKG- genen (IKKγ, även känd som NF-KB essential modulator, eller NEMO). NEMO är modulatorproteinet i IKK-hämmarkomplexet som, när det aktiveras, fosforylerar hämmaren av NF-KB- transkriptionsfaktorerna, vilket möjliggör translokation av transkriptionsfaktorer in i kärnan.

Kopplingen mellan IKBKG-mutationer och NEMO-brist identifierades 1999. IKBKG är belägen på X-kromosomen och är X-kopplad , därför drabbar denna sjukdom främst män, men kvinnor kan vara genetiska bärare av vissa typer av mutationer. Andra former av syndromet som involverar NEMO-relaterade vägar kan överföras från förälder till barn på ett autosomalt dominant sätt – detta innebär att ett barn bara behöver ärva den felaktiga genen från en förälder för att utveckla tillståndet. Denna autosomalt dominanta typ av NEMO-bristsyndrom kan drabba både pojkar och flickor.

Presentation

Vanligt associerade sjukdomar

NEMO-bristsyndrom kan uppträda som Incontinentia pigmenti eller ektodermal dysplasi beroende på vilken typ av genetisk mutation som finns, till exempel om mutationen resulterar i fullständig förlust av genfunktion eller en punktmutation .

Amorfa genetiska mutationer i IKBKG-genen, som resulterar i förlust av genfunktion, presenterar sig vanligtvis som Incontinetia Pigmenti (IP). Eftersom förlust av NEMO-funktion är dödlig, överlever endast heterozygota kvinnor eller män med XXY karyotyp eller mosaicism för denna gen och uppvisar symptom på Incontinetia Pigmenti, såsom hudskador och abnormiteter i hår, tänder och naglar. Det finns en mängd olika mutationer som kan orsaka symtomen på IP, men de involverar alla deletion av exoner på IKBKG-genen.

Hypomorfa genetiska mutationer i IKBKG-genen, vilket resulterar i en partiell förlust av genfunktion, orsakar uppkomsten av anhidrotisk ektodermal dysplasi med immunbrist (EDA-IP). Bristen på NEMO resulterar i minskade nivåer av NF-KB-transkriptionsfaktortranslokation och gentranskription, vilket i sin tur leder till en låg nivå av immunglobulinproduktion. Eftersom NF-KB-translokation inte kan ske utan korrekt NEMO-funktion, är cellsignalssvaret på immunförmedlare såsom IL-1β, IL-18 och LPS ineffektivt vilket leder till ett nedsatt immunsvar mot olika former av bakteriella infektioner.

Diagnos

Ursprungligen ansågs NEMO-bristsyndrom vara en kombination av ektodermal dysplasi (ED) och bristande immunfunktion, men det anses nu vara en mer komplex sjukdom. NEMO-bristsyndrom kan visa sig i form av flera olika sjukdomar beroende på mutationer av IKBKG-genen såsom Incontinentia pigmenti eller Ectodermal dysplasi .

Den kliniska presentationen av NEMO-brist bestäms av tre huvudsymtom:

Mottaglighet för pyogena infektioner i form av svår lokal inflammation
Mottaglighet för mykobakteriell infektion
Symtom på ektodermal dysplasi

För att avgöra om patienten har NEMO-brist eller inte, kan en immunologisk screening för att testa immunsystemets svar på antigen användas även om ett genetiskt test är det enda sättet att vara säker eftersom många individer svarar olika på de immunologiska testerna.

Behandling

Syftet med behandlingen är att förebygga infektioner så att barn vanligtvis börjar med immunglobulinbehandling. Immunglobulin är också känt som IgG eller antikropp. Det är en blodprodukt och ges som ersättning för personer som inte kan göra sina egna antikroppar. Det är grundpelaren i behandlingen för patienter som drabbats av primär antikroppsbrist. Förutom immunglobulinbehandling kan barn behöva ta antibiotika eller svampdödande läkemedel för att förhindra infektioner eller behandla dem omedelbart när de uppstår. Regelbunden övervakning och kontroller hjälper till att fånga infektioner tidigt. Om ett autoimmunt svar uppstår kan detta behandlas med steroider och/eller biologiska läkemedel för att dämpa immunförsvaret för att lindra symtomen.

Hos vissa svårt drabbade patienter behandlas NEMO-bristsyndrom med en benmärgs- eller blodstamcellstransplantation. Syftet är att ersätta det felaktiga immunförsvaret med ett immunförsvar från en frisk donator.