Utveckling av HIV-vaccin

Olika metoder för utveckling av HIV-vaccin

Ett HIV-vaccin är ett potentiellt vaccin som kan vara antingen ett förebyggande vaccin eller ett terapeutiskt vaccin, vilket innebär att det antingen skyddar individer från att bli infekterade med HIV eller behandlar HIV-infekterade individer.

Man tror att ett HIV-vaccin kan antingen inducera ett immunsvar mot HIV (aktiv vaccinationsmetod) eller bestå av förformade antikroppar mot HIV (passiv vaccinationsmetod).

Två aktiva vaccinregimer, studerade i RV 144- och Imbokodo-studierna, visade att de kan förebygga HIV hos vissa individer.

Skyddet fanns dock hos relativt få individer och var inte långvarigt. Av dessa skäl har inga HIV-vacciner ännu licensierats för marknaden.

Svårigheter i utvecklingen

förklarade USA:s hälso- och sjukvårdssekreterare Margaret Heckler att ett vaccin skulle vara tillgängligt inom två år. Att sätta igång det adaptiva immunsystemet för att känna igen de virala höljesproteinerna förhindrade emellertid inte HIV-förvärv.

Många faktorer gör att utvecklingen av ett HIV-vaccin skiljer sig från andra klassiska vacciner (från 1996):

  • Klassiska vacciner efterliknar naturlig immunitet mot återinfektion som ses hos individer som återhämtat sig från infektion; det finns få återhämtade AIDS-patienter.
  • De flesta vacciner skyddar mot sjukdomar, inte mot infektion; HIV-infektion kan förbli latent under långa perioder innan den orsakar AIDS.
  • De mest effektiva vaccinerna är heldöda eller levande försvagade organismer; dödad HIV-1 behåller inte antigenicitet och användningen av ett levande retrovirusvaccin väcker säkerhetsproblem.

HIV struktur

HIV-strukturcykeln

Epitoperna i det virala höljet är mer varierande än de hos många andra virus . Dessutom maskeras de funktionellt viktiga epitoperna av gp120 -proteinet av glykosylering , trimerisering och receptorinducerade konformationsförändringar som gör det svårt att blockera med neutraliserande antikroppar.

Ineffektiviteten hos tidigare utvecklade vacciner beror främst på två relaterade faktorer:

  • För det första är HIV mycket föränderligt. På grund av virusets förmåga att snabbt reagera på selektivt tryck som utövas av immunsystemet, utvecklas populationen av virus i en infekterad individ typiskt så att den kan undvika de två huvudarmarna av det adaptiva immunsystemet; humoral ( antikroppsförmedlad ) och cellulär (förmedlad av T-celler ) immunitet.
  • För det andra är HIV-isolat i sig själva mycket varierande. HIV kan kategoriseras i flera subtyper med en hög grad av genetisk divergens. Därför måste immunsvaret som genereras av ett vaccin vara tillräckligt breda för att ta hänsyn till denna variation. Alla vacciner som saknar denna bredd kommer sannolikt inte att vara effektiva.

Svårigheterna att stimulera ett tillförlitligt antikroppssvar har lett till försök att utveckla ett vaccin som stimulerar ett svar av cytotoxiska T-lymfocyter .

Ett annat svar på utmaningen har varit att skapa en enda peptid som innehåller de minst variabla komponenterna av alla kända HIV-stammar.

Det hade observerats att ett fåtal, men inte alla, HIV-infekterade individer naturligt producerar brett neutraliserande antikroppar (BNAbs) som håller viruset undertryckt, och dessa människor förblir asymtomatiska i årtionden . Sedan 2010-talet är en kärnkandidat VRC01 och liknande BNAbs, eftersom de har hittats hos flera obesläktade personer. Dessa antikroppar härmar CD4 och tävlar om det bevarade CD4-bindningsstället. Dessa antikroppar delar alla ett könslinjeursprung i VH - kedjan , där endast ett fåtal mänskliga alleler av IVIG1-2-genen kan producera en sådan antikropp. Env är ett protein på HIV-ytan som gör det möjligt att infektera celler. Env sträcker sig från ytan av HIV-viruspartikeln. Det spikformade proteinet är "trimeriskt" - med 3 identiska molekyler, var och en med en lockliknande region som kallas glykoprotein 120 (gp120) och en stam som kallas glykoprotein 41 (gp41) som förankrar Env i virusmembranet. Endast de funktionella delarna av Env förblir konstanta, men dessa döljs i allmänhet från immunsystemet av molekylens struktur. Röntgenanalyser och lågupplöst elektronmikroskopi har avslöjat den övergripande arkitekturen och några kritiska egenskaper hos Env. Men högre upplösning avbildning av den övergripande proteinstrukturen har varit svårfångad på grund av dess komplexa, känsliga struktur. Tre nya tidningar använder stabiliserade former av Env för att få en tydligare bild av den intakta trimern. En NCI-forskargrupp ledd av Dr. Sriram Subramaniam använde kryoelektronmikroskopi för att undersöka Env-strukturen. Studien publicerades den 23 oktober 2013 i Nature Structural and Molecular Biology .

Djurmodell

Unga schimpanser från Tchimpounga Sanctuary ( Republiken Kongo )

Den typiska djurmodellen för vaccinforskning är apan, ofta makaken . Apor kan infekteras med SIV eller chimär SHIV för forskningsändamål. Den väl beprövade vägen att försöka framkalla neutraliserande antikroppar genom vaccination har dock avstannat på grund av den stora svårigheten att stimulera antikroppar som neutraliserar heterologa primära HIV-isolat. Vissa vacciner baserade på virushöljet har skyddat schimpanser eller makaker från homolog virusutmaning, men i kliniska prövningar blev människor som immuniserades med liknande konstruktioner infekterade efter senare exponering för HIV-1.

Det finns vissa skillnader mellan SIV och HIV som kan innebära utmaningar i användningen av en djurmodell. Djurmodellen kan vara extremt användbar men ibland kontroversiell.

Det finns en ny djurmodell som starkt liknar den för HIV hos människor. Generaliserad immunaktivering som ett direkt resultat av aktiverad CD4+ T-cellsdöd - utförd på möss möjliggör nya sätt att testa HIV-beteende.

NIAID- finansierad SIV-forskning har visat att utmanande apor med ett cytomegalovirus (CMV)-baserat SIV-vaccin resulterar i inneslutning av virus. Vanligtvis sker virusreplikation och spridning inom dagar efter infektion, medan vaccininducerad T-cellsaktivering och rekrytering till platser för viral replikation tar veckor. Forskare antog att vacciner utformade för att upprätthålla aktiverade effektorminne T-celler kan försämra viral replikation i dess tidigaste skede. [ citat behövs ]

Specifika vacciner kan också behöva specialiserade djurmodeller. Till exempel kräver vacciner utformade för att producera antikroppar av VRC01-typ att mänskliga VH- alleler är närvarande. För organismer som möss måste den mänskliga allelen sättas in i deras genom för att producera en användbar mimik. Muriner är också försöksdjur i AIDS och även murin AIDS och mänsklig AIDS liknar varandra. Immunologisk analys och genetiska studier avslöjar resistenta gener i H-2-komplexet hos möss, en indikation på att genetiska skillnader hos möss kan modifiera egenskaperna hos HIV-sjukdomen. Det defekta murina leukemiviruset är det huvudsakliga etiologiska medlet för MAIDS, som verkar kunna inducera sjukdom i frånvaro av virusreplikation. Målcellsproliferation och oligoklonal expansion induceras av viruset, vilket tyder på undertryckt immunitet som ses hos möss som sålunda kallas paraneoplastiskt syndrom. Detta stöds ytterligare av det goda svaret från MAIDS-möss på antineoplastiska medel. Denna djurmodell är användbar för att demonstrera uppkomsten av nya hypoteser om AIDS, inklusive rollerna för defekt HIV och HIV-replikation i sjukdomens fortskridande, och även vikten av att identifiera HIV-målcellerna in vivo .

Kliniska tester

Flera vaccinkandidater befinner sig i olika faser av kliniska prövningar .

Fas I

De flesta initiala tillvägagångssätt har fokuserat på HIV-höljesproteinet . Minst tretton olika gp120- och gp160- kuvertkandidater har utvärderats, i USA främst genom AIDS Vaccine Evaluation Group. Den mesta forskningen fokuserade på gp120 snarare än gp41/gp160, eftersom den sistnämnda i allmänhet är svårare att producera och initialt inte erbjöd någon tydlig fördel gentemot gp120-former. Sammantaget har de varit säkra och immunogena i olika populationer, har inducerat neutraliserande antikroppar i nästan 100 % mottagare, men sällan inducerat CD8+ cytotoxiska T-lymfocyter (CTL). Däggdjurshärledda höljespreparat har varit bättre inducerare av neutraliserande antikroppar än kandidater som produceras i jäst och bakterier. Även om vaccinationsprocessen involverade många upprepade " booster "-injektioner, var det utmanande att inducera och bibehålla de höga anti-gp120-antikroppstitrar som var nödvändiga för att ha något hopp om att neutralisera en HIV-exponering. [ citat behövs ]

Tillgängligheten av flera rekombinanta kanariekoppsvektorer har gett intressanta resultat som kan visa sig vara generaliserbara till andra virala vektorer . Att öka komplexiteten hos kanariepoxvektorerna genom att inkludera fler gener/epitoper har ökat procentandelen frivilliga som har detekterbar CTL i större utsträckning än vad som ökade dosen av den virala vektorn. CTL från frivilliga kunde döda perifera mononukleära blodceller infekterade med primära isolat av HIV, vilket tyder på att inducerade CTL kan ha biologisk betydelse. Dessutom kunde celler från åtminstone några frivilliga döda celler infekterade med HIV från andra klader, även om mönstret för igenkänning inte var enhetligt bland frivilliga. Kanariepoxvektorn är den första HIV-vaccinkandidaten som har inducerat cross-clade funktionella CTL-svar. Den första fas I-prövningen av kandidatvaccinet i Afrika inleddes tidigt 1999 med ugandiska frivilliga. Studien fastställde i vilken utsträckning ugandiska frivilliga har CTL som är aktiva mot de subtyper av HIV som är vanliga i Uganda, A och D. Under 2015 testade en fas I-studie kallad HVTN 100 i Sydafrika kombinationen av en kanariepoxvektor ALVAC och en gp120-protein anpassat för subtyp C HIV vanlig i Afrika söder om Sahara, med MF59-adjuvansen. De som fick vaccinet gav tidigt starka immunsvar och kuren var säker.

Andra strategier som har utvecklats till fas I-prövningar på oinfekterade personer inkluderar peptider, lipopeptider , DNA , en försvagad Salmonella -vektor, p24, etc. Specifikt söker man efter vaccinkandidater som inducerar ett eller flera av följande:

2011 avslöjade forskare vid National Biotech Center i Madrid data från den kliniska fas I-prövningen av deras nya vaccin , MVA-B . Vaccinet inducerade ett immunologiskt svar hos 92 % av de friska försökspersonerna.

Under 2016 publicerades resultaten från den första kliniska fas I-studien på människa av ett dödat hel-HIV-1-vaccin, SAV001 . HIV som användes i vaccinet dödades kemiskt och fysiskt genom strålning. Studien, som genomfördes i Kanada 2012, visade en god säkerhetsprofil och framkallade antikroppar mot HIV-1. Enligt Dr. Chil-Yong Kang från Western Universitys Schulich School of Medicine & Dentistry i Kanada, utvecklaren av detta vaccin, ökade antikroppar mot gp120 och p24 till 8-faldigt respektive 64-faldigt efter vaccination.

Forskningslinjen VRC01 producerade ett "eOD-GT8"-antigen som specifikt exponerar CD4-bindningsstället för immunisering, förfinat över tiden för att exponera mindre av de andra platserna. Eftersom det visar sig att de flesta (men inte alla) människor har de nödvändiga allelerna, skiftade problemet till leveransmetoden. År 2021, efter lovande resultat i tester med möss och primater, meddelade forskare att de planerar att genomföra en fas 1-studie av ett mRNA-vaccin mot HIV, via deras 'env–gag VLP mRNA-plattform' innehållande eOD-GT8, vidareutvecklat vaccin är bekräftad säker och effektiv. Den 17 januari 2022 IAVI och Moderna en fas I-studie av ett HIV-vaccin med mRNA-teknologi. Den 14 mars 2022 publicerade National Institutes of Health (www.nih.gov): "NIH lanserar klinisk prövning av tre mRNA HIV-vacciner". Fas ett-försöket förväntas avslutas i juli 2023.

Fas II

Förebyggande HIV-vacciner

  • Ett rekombinant adenovirus-5 HIV-vaccin (kallat V520) testades i två fas 2b-studier, Phambili och STEP. Den 13 december 2004 påbörjades rekryteringen för STEP-studien , en klinisk fas II-studie med 3 000 deltagare av ett nytt HIV-vaccin, på platser i Nordamerika, Sydamerika, Karibien och Australien. Försöket samfinansierades av National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), som är en avdelning av National Institutes of Health (NIH), och läkemedelsföretaget Merck & Co. Merck utvecklade V520 för att stimulera HIV-specifik cellulär immunitet, vilket får kroppen att producera T-celler som dödar HIV-infekterade celler. I tidigare mindre försök visade sig detta vaccin vara säkert på grund av bristen på negativa effekter på deltagarna. Vaccinet visade inducerade cellulära immunsvar mot HIV hos mer än hälften av frivilliga. V520 innehåller ett försvagat adenovirus som fungerar som bärare för tre subtyp B HIV-gener ( gag, pol och nef ). Subtyp B är den vanligaste HIV-subtypen i regionerna på studieplatserna. Adenovirus är bland de främsta orsakerna till sjukdomar i de övre luftvägarna som förkylning . Eftersom vaccinet endast innehåller tre hiv-gener inhysta i ett försvagat adenovirus, kan studiedeltagarna inte bli infekterade med hiv eller få en luftvägsinfektion från vaccinet. Det tillkännagavs i september 2007 att försöket med V520 skulle avbrytas efter att det fastställts att vaccination med V520 verkade förknippas med en ökad risk för HIV-infektion hos vissa mottagare. Det främsta problemet för det rekombinanta adenoviruset som användes är den höga förekomsten av de adenovirusspecifika antikropparna som ett resultat av tidigare exponering för adenovirus. Adenovirusvektorer och många andra virala vektorer som för närvarande används i HIV-vacciner kommer att inducera ett snabbt minnesimmunsvar mot vektorn. Detta resulterar i ett hinder för utvecklingen av ett T-cellssvar mot det införda antigenet (HIV-antigener). Resultaten av försöket föranledde en omprövning av vaccinutvecklingsstrategier.
  • HVTN 505 , en fas IIb-studie, lanserades 2009 men stoppades 2013 för att uppfylla kraven på meningslöshet.
  • Potentiella brett neutraliserande antikroppar har klonats i laboratoriet (monoklonala antikroppar) och testas i kliniska försök med passiv vaccination . I maj 2016 lanserades AMP-studierna (HVTN 703 och HVTN 704), de första fas IIb-studierna av en monoklonal antikropp för att förebygga hiv. HVTN 703 och HVTN 704 fann att den monoklonala antikroppen VRC01, som riktar sig till CD4-bindningsstället, inte kunde förhindra HIV-förvärv.
  • Under 2017 lanserade Janssen och HVTN fas IIb-studien kallad HVTN 705/Imbokodo, som testade mosaikvektorvaccinet Ad26.Mos4.HIV och de aluminiumfosfatadjuvanserade Clade C gp140-vaccinerna som är utformade för att förhindra infektion av alla HIV-subtyper runt värld. År 2021 NIH att Fas 2b-studien i Imbokodo inte gav en statistiskt signifikant minskning av HIV-infektion.
  • Under 2019 fastställdes Terevac-VIH, ett vaccin från Kuba, att ha klarat det första steget av kliniska prövningar efter två år och gå vidare till det andra utvecklingsstadiet.

Terapeutiska HIV-vacciner

Biosantech utvecklade ett terapeutiskt vaccin som heter Tat Oyi, som riktar sig mot tat-proteinet från HIV. Det testades i Frankrike i en dubbelblind fas I/II-studie med 48 HIV-positiva patienter som hade nått virussuppression på högaktiv antiretroviral terapi och sedan slutade med antiretrovirala läkemedel efter att ha fått det intradermala Tat Oyi-vaccinet.

Fas III

Förebyggande HIV-vacciner

Det har ännu inte funnits några passiva förebyggande HIV-vacciner för att nå fas III, men några aktiva förebyggande HIV-vaccinkandidater har gått in i fas III.

  • I februari 2003 meddelade VaxGen att deras AIDSVAX B/E- vaccin var ett misslyckande i Nordamerika eftersom det inte fanns en statistiskt signifikant minskning av HIV-infektion inom studiepopulationen.
  • AIDSVAX B/E var en komponent, tillsammans med ALVAC, i RV 144- vaccinstudien i Thailand som visade partiell effekt för att förebygga HIV. AIDSVAX B/E- och ALVAC-vaccinerna riktade sig mot gp120 -delen av HIV-höljet. Studien involverade 16 395 deltagare som inte hade HIV-infektion, varav 8197 fick behandling bestående av två experimentella vacciner riktade mot HIV-typerna B och E som är vanliga i Thailand, medan 8198 fick placebo. Deltagarna testades för hiv var sjätte månad i tre år. Efter tre år hade vaccingruppen hiv-infektionsfrekvensen minskat med cirka 30 % jämfört med de i placebogruppen. Men efter att ha tagit hänsyn till de sju personer som redan hade hiv innan de vaccinerade sig (två i placebogruppen, fem i vaccingruppen) var skillnaden 26 %. Det upptäcktes att deltagare som fick vaccin i RV 144-studien och som producerade IgG- antikroppar mot V2-slingan i det yttre höljet var 43 % mindre benägna att bli infekterade än de som inte gjorde det, medan IgA -produktion var förknippad med en 54 % större risk av infektion än de som inte producerade antikropparna (men inte värre än placebo). Virus som samlats in från vaccinerade deltagare hade mutationer i V2-regionen. Tester av ett vaccin för SIV hos apor fann större resistens mot SIV hos djur som producerar antikroppar mot denna region. Därför förväntas ytterligare forskning fokusera på att skapa vacciner utformade för att framkalla en IgG-reaktion mot V2-slingan.
  • År 2020 fann fas IIb-III-studien HVTN 702 /"Uhambo" att ALVAC/gp120/MF59-vaccinationer var säkra och inte orsakade någon skada, men hade ingen effekt i hiv-förebyggande i Sydafrika . Vaccinationer med Uhambo-vaccinregimen började i slutet av 2016 och upphörde i början av 2020.
  • År 2020 gick Ad26.Mos4.HIV plus adjuvantad clade C gp140-vaccinregimen in i en fas III-studie kallad HVTN 706/"Mosaico". Regimen är en kombination av ett adenovirusvektorvaccin framställt mot flera globala stammar av HIV och ett proteinvaccin. Rättegången avslutades i januari 2023 på grund av ineffektivitet.

Terapeutiska HIV-vacciner

Inga terapeutiska HIV-vaccinkandidater har nått fas 3-testning ännu.

Ekonomi

En rapport från juli 2012 från arbetsgruppen för resursspårning av HIV-vacciner och mikrobicider uppskattar att 845 miljoner dollar investerades i forskning om HIV-vaccin 2011.

Ekonomiska problem med att utveckla ett HIV-vaccin inkluderar behovet av förköpsåtaganden (eller förhandsåtaganden på marknaden ) eftersom efter att ett AIDS-vaccin har utvecklats kan regeringar och icke-statliga organisationer bjuda ner priset till marginalkostnaden .

Klassificering av möjliga vacciner

Teoretiskt sett måste alla möjliga HIV-vacciner hämma eller stoppa HIV-virionreplikationscykeln. Målen för ett vaccin kan vara följande stadier av HIV-virioncykeln:

  • Steg I. Fristat
  • Steg II. Anknytning
  • Steg III. Genomslag
  • Steg IV. Avbeläggning
  • Steg V. Replikering
  • Steg VI. Montering
  • Steg VII. Släpp

Därför innehåller följande lista de nuvarande möjliga tillvägagångssätten för ett HIV-vaccin:

Filtrera virioner från blod (steg I)

  • Biologiska, kemiska och/eller fysikaliska tillvägagångssätt för att avlägsna HIV-virionerna från blodet.

Tillvägagångssätt för att fånga virion (steg I-III, VI, VII)

  • Fagocytos av HIV-virionerna.
  • Kemisk eller organiskt baserad infångning (skapande av hud eller ytterligare membran runt virion) av HIV-virioner
  • Kemiska eller organiska bindningar till virion

Tillvägagångssätt för att förstöra eller skada virion eller dess delar (steg I-VII)

Här betyder "skada" att hämma eller stoppa virions förmåga att bearbeta någon av fas II-VII . Här är de olika klassificeringarna av metoder:

  • Genom metodens natur:
    • Fysiska metoder ( steg I-VII )
    • Kemiska och biologiska metoder ( Steg I-VII )
  • Genom att skada målet för HIV-virionstrukturen :

Blockera replikering (steg V)

  • Införande i blodet kemiska eller organiska föreningar som binder till gp120 . Hypotetiskt kan det vara delar av CD4- cellmembranen med receptorer. Alla kemiska och organiska alternativ (med förmågan att binda gpl20) av dessa receptorer kan också användas.
  • Införande i blodet kemiska eller organiska föreningar som binder till receptorerna i CD4-cellerna.

Biologiska, kemiska eller fysikaliska tillvägagångssätt för att hämma processen av faser

  • Biologiskt, kemiskt eller fysikaliskt tillvägagångssätt för att förhindra vidhäftning, penetration, avbeläggning, integration, replikering, montering och/eller frigöring.

Hämmar funktionaliteten hos infekterade celler (stadium VI-VII)

Hämmar livsfunktionerna hos infekterade celler:

  • Hämmar metabolismen av infekterade celler
  • Hämmar energiutbytet av infekterade celler

Framtida arbete

Det har förekommit rapporter om att HIV-patienter som samtidigt är infekterade med GB-virus C (GBV-C), även kallat hepatit G-virus, kan överleva längre än de utan GBV-C, men patienterna kan vara annorlunda på andra sätt. GBV-C är potentiellt användbar i den framtida utvecklingen av ett HIV-vaccin.

Levande försvagade vacciner är mycket framgångsrika mot polio, rotavirus och mässling, men har inte testats mot HIV hos människor. Återgång till levande virus har varit ett teoretiskt säkerhetsproblem som hittills har förhindrat klinisk utveckling av ett levande försvagat HIV-1-vaccin. Forskare forskar på nya strategier för att utveckla ett icke-virulent levande försvagat HIV-1-vaccin. Till exempel har en genetiskt modifierad form av HIV skapats där virusets kodon (en sekvens av tre nukleotider som bildar genetisk kod) manipuleras för att förlita sig på en onaturlig aminosyra för korrekt proteinöversättning, vilket gör att det kan replikera. Eftersom denna aminosyra är främmande för människokroppen kan viruset inte föröka sig.

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=HIV_vaccine_development&oldid=1136223007 "