HIV-associerad neurokognitiv störning

HIV-associerade neurokognitiva störningar
Andra namn	AIDS demenskomplex (ADC), HIV-demens, HIV-associerad demens (HAD), HIV-encefalopati, mild neurokognitiv störning (MND), asymtomatisk neurokognitiv störning (AND)
Specialitet	Infektionssjukdom , neurologi

HIV-associerade neurokognitiva störningar ( HAND ) är neurologiska störningar associerade med HIV- infektion och AIDS . Det är ett syndrom av progressiv försämring av minne, kognition, beteende och motorisk funktion hos HIV-infekterade individer under de sena stadierna av sjukdomen, när immunbrist är allvarlig. HAND kan innefatta neurologiska störningar av olika svårighetsgrad. HIV-associerade neurokognitiva störningar är associerade med en metabolisk encefalopati inducerad av HIV-infektion och drivs av immunaktivering av makrofager och mikroglia . Dessa celler är aktivt infekterade med HIV och utsöndrar neurotoxiner av både värd- och viralt ursprung. De väsentliga egenskaperna hos HIV-associerad demens ( HAD ) är invalidiserande kognitiv funktionsnedsättning åtföljd av motorisk dysfunktion, talproblem och beteendeförändringar. Kognitiv funktionsnedsättning kännetecknas av mental långsamhet, minnesproblem och dålig koncentration . Motoriska symtom inkluderar förlust av finmotorik som leder till klumpighet, dålig balans och skakningar. Beteendeförändringar kan innefatta apati , letargi och minskade känslomässiga reaktioner och spontanitet. Histopatologiskt identifieras det genom infiltration av monocyter och makrofager i det centrala nervsystemet (CNS), glios , blekhet hos myelinskidor , abnormiteter i dendritiska processer och neuronal förlust.

HAD uppstår vanligtvis efter år av HIV-infektion och är associerad med låga CD4 + T-cellnivåer och hög plasma viral belastning. Det ses ibland som det första tecknet på uppkomsten av AIDS. Prevalensen är mellan 10 och 24 % i västländer och har bara setts i 1–2 % av Indien-baserade infektioner. Med tillkomsten av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) har förekomsten av HAD minskat i utvecklade länder , även om dess förekomst ökar. HAART kan förhindra eller fördröja uppkomsten av HAD hos personer med HIV-infektion, och kan också förbättra mental funktion hos personer som redan har HAD.

Demens existerar endast när neurokognitiv funktionsnedsättning hos patienten är tillräckligt allvarlig för att markant störa den dagliga funktionen. Det vill säga att patienten vanligtvis inte kan arbeta och kanske inte kan ta hand om sig själv. Innan detta sägs patienten ha en mild neurokognitiv störning.

Presentation

Kognitiva störningar associerade med HIV förekommer inom områdena uppmärksamhet, minne, verbalt flyt och visuospatial konstruktion. Specifikt för minnet ändrar den sänkta aktiviteten i hippocampus grunden för minneskodning och påverkar mekanismer som långsiktig potentiering. Svårighetsgraden av funktionsnedsättningen i olika domäner varierar beroende på om en patient behandlas med HAART eller monoterapi eller inte . Studier har visat att patienter uppvisar kognitiva brister som överensstämmer med dysfunktion av fronto-striatala kretsar inklusive associerade parietalområden, av vilka de senare kan förklara observerade brister i visuospatial funktion. Förutom kognitiva störningar noteras även psykologisk dysfunktion. Patienter med HIV har till exempel högre frekvenser av klinisk depression och alexitymi , dvs svårigheter att bearbeta eller känna igen sina egna känslor. Patienter har också svårare att känna igen känslor i ansiktet.

Utan antiretroviral kombinationsterapi ökar kognitiva försämringar med successiva stadier av HIV. HIV-patienter i tidiga skeden uppvisar lindriga koncentrations- och uppmärksamhetssvårigheter. I avancerade fall av HIV-associerad demens observeras talförseningar, motorisk dysfunktion och nedsatt tanke- och beteendestörning. Specifikt visade sig lägre motorhastigheter korrelera med hypertrofi av höger putamen.

Diagnosen HIV-associerad neurokognitiv funktionsnedsättning ställs med hjälp av kliniska kriterier efter att ha övervägt och uteslutit andra möjliga orsaker. Svårighetsgraden av neurokognitiv funktionsnedsättning är associerad med nadir CD4, vilket tyder på att tidigare behandling för att förhindra immunsuppression på grund av HIV kan bidra till att förhindra HIV-associerade neurokognitiva störningar.

Patofysiologi

HIV-associerad demens (HAD) är inte en sann opportunistisk infektion ; det är ett av få tillstånd som orsakas direkt av hiv själv. Men orsaken till HAD kan vara svår att urskilja eftersom det centrala nervsystemet kan skadas av ett antal andra orsaker relaterade till HIV-infektion: [

• opportunistiska infektioner
• AIDS-relaterat lymfom eller metastasering av andra AIDS-relaterade cancerformer
• direkta effekter av hiv i hjärnan
• toxiska effekter av läkemedelsbehandlingar
• undernäring

Många forskare tror att HIV skadar de vitala hjärncellerna, neuronerna , indirekt. Enligt en teori infekterar eller aktiverar HIV celler som skyddar hjärnan, kända som makrofager och mikroglia . Dessa celler producerar sedan toxiner som kan sätta igång en rad reaktioner som instruerar neuroner att självförstöra. De infekterade makrofagerna och mikroglia verkar också producera ytterligare faktorer som kemokiner och cytokiner som kan påverka neuroner såväl som andra hjärnceller som kallas astrocyter . De drabbade astrocyterna, som normalt vårdar och skyddar neuroner, kan nu också skada neuroner. neurotoxiska proteiner som Tat , Nef och Rev. Tat utsöndras och inducerar reaktivitet i astrocyter genom ökat GFAP-uttryck. HIV-protein gp120 hämmar stamcellerna i hjärnan från att producera nya nervceller. I neuronala celler inducerar HIV gp120 mitokondriella dödsproteiner som kaspaser, vilket kan påverka uppregleringen av dödsreceptorn Fas vilket leder till apoptos.

Direkta effekter av HIV

HIV kommer in i hjärnan tidigt under infektionen. Man tror att HIV använder en " trojansk häst "-mekanism för att komma in i hjärnan. Normalt blod-hjärnbarriären (BBB) ​​som en skyddande mekanism genom att förhindra att främmande ämnen kommer in; störning av BBB av HIV bidrar till att infektionen fortskrider. Viruset kan komma in i hjärnan genom infekterade celler som passerar genom BBB för att ersätta immuncellerna som omger blodtillförseln i hjärnan. När de är infekterade kan immunceller migrera bättre in i vävnader jämfört med oinfekterade celler. Infekterade mikroglia bidrar till produktionen av viruset. Denna aktivering av mikroglia kan bidra till processen med neuropatogenes som sprider infektionen till närliggande celler. Andra celler som kan bli infekterade inkluderar astrocyterna, som kan utlösa celldysfunktion och apoptos hos åskådare , vilket ytterligare äventyrar blod-hjärnbarriären. Toxiciteten sprids genom en gap junction-beroende mekanism.

Hjärnregioner drabbade

HIV är associerat med patologiska förändringar i huvudsakligen subkortikala och fronto-striatala områden i hjärnan, inklusive basalganglierna, djup vit substans och hippocampusregioner . Neuroimagingstudier av HIV-patienter indikerar att signifikanta volymminskningar är uppenbara i frontal vita substans, medan subkortiskt hypertrofi är uppenbar i basala ganglierna, särskilt putamen . Dessutom tyder resultaten av vissa studier på förlust av hjärnvolym i kortikala och subkortikala regioner även hos asymtomatiska HIV-patienter och patienter som var på stabil behandling. En nyligen genomförd longitudinell studie av en liten representativ kohort av HIV-positiva patienter på stabila läkemedelsregimen tyder på att denna kortikala atrofi är progressiv och är delvis relaterad till nadir CD4. Cerebral hjärnvolym är associerad med faktorer relaterade till sjukdomens varaktighet och CD4-nadir; patienter med en längre historia av kronisk HIV och högre CD4-nadirförlust uppvisar större cerebral atrofi. Antal CD4-lymfocyter har också relaterats till ökad förlust av hjärnvävnad. Aktuella faktorer, såsom plasma HIV RNA, har också visat sig vara associerade med hjärnvolymer, särskilt med avseende på basalganglivolymen och total vit substans. Förlust av kortikala grå substans oligodendrocyter kan också bidra till symptomatologin.

Förändringar i hjärnan kan vara pågående men asymtomatiska, det vill säga med minimal inblandning i funktionen, vilket gör det svårt att diagnostisera HIV-relaterade neurokognitiva störningar i tidiga skeden.

Diagnostiska kriterier

1. Markant förvärvad försämring av minst två förmågasdomäner av kognitiv funktion (t.ex. minne, uppmärksamhet): typiskt sett är försämringen inom flera domäner, särskilt inom inlärning, informationsbehandling och koncentration/uppmärksamhet. Den kognitiva försämringen fastställs genom medicinsk historia , mentalstatusundersökning eller neuropsykologisk testning.
2. Kognitiva funktionsnedsättningar identifierade i 1 stör markant den dagliga funktionen.
3. Kognitiva störningar som identifierats i 1 är närvarande i minst en månad.
4. Kognitiva störningar som identifierats i 1 uppfyller inte kriterierna för delirium , eller om delirium föreligger, diagnostiserades demens när delirium inte var närvarande.
5. Inga bevis på en annan, redan existerande orsak som skulle kunna förklara demensen (t.ex. en annan CNS-infektion, CNS-neoplasma, cerebrovaskulär sjukdom, redan existerande neurologisk sjukdom, allvarligt missbruk som är förenligt med CNS-störning.

Även om utvecklingen av dysfunktion varierar, betraktas den som en allvarlig komplikation och obehandlad kan det leda till dödlig utgång. Diagnos ställs av neurologer som noga utesluter alternativa diagnoser. Detta kräver rutinmässigt en noggrann neurologisk undersökning, hjärnskanning ( MRT eller CT-skanning ) och en lumbalpunktion för att utvärdera cerebrospinalvätskan . Inget enskilt test är tillgängligt för att bekräfta diagnosen, men konstellationen av historia, laboratoriefynd och undersökning kan på ett tillförlitligt sätt fastställa diagnosen när den utförs av erfarna läkare. Mängden virus i hjärnan korrelerar inte bra med graden av demens , vilket tyder på att sekundära mekanismer också är viktiga för manifestationen av HAD.

HADE scenegenskaper

• Steg 0 (Normal) Normal mental och motorisk funktion
• Steg 0,5 (subklinisk) Minimala symtom på kognitiv eller motorisk dysfunktion som är karakteristisk för HAD, eller milda tecken ( nosrespons , långsammare extremitetsrörelser), men utan försämring av arbetet eller förmågan att utföra dagliga aktiviteter (ADL). Gång och styrka är normala.
• Steg 1 (Mild) Bevis på funktionell intellektuell eller motorisk funktionsnedsättning som är karakteristisk för HAD, men kan utföra alla utom de mer krävande aspekterna av arbete eller ADL. Kan gå utan hjälp.
• Steg 2 (måttlig) Kan inte arbeta eller underhålla de mer krävande aspekterna av det dagliga livet, men kan utföra grundläggande egenvårdsaktiviteter. Ambulant, men kan kräva en enda rekvisita.
• Steg 3 (Svår) Stor intellektuell oförmåga - kan inte följa nyheter eller personliga händelser, kan inte upprätthålla komplexa samtal, avsevärd sakning av all produktion. Och/eller motorisk funktionsnedsättning - kan inte gå utan hjälp, kräver rollator eller personligt stöd, vanligtvis med långsammare och klumpiga armar också.
• Steg 4 (slutsteg) Nästan vegetativ. Intellektuell och social förståelse och svar är på en rudimentär nivå. Nästan eller helt tyst. Paraparetisk eller paraplegisk med urininkontinens och fekal inkontinens .

Neuroimaging studier

En studie av Melrose et al. (2008) undersökte integriteten hos de fronto-striatala kretsar som ligger till grund för exekutiv funktion i HIV. Deltagarna i studien diagnostiserades med HIV tre månader till sexton år före studien. Tio av elva patienter fick antiretroviral medicin och ingen fick poäng inom det dementa intervallet på HIV-demensskalan. Det visade sig att HIV+-patienter visade mindre aktivitet inom ventral prefrontal cortex (PFC) och vänster dorsolateral PFC. Det var minskad anslutning mellan vänster caudat och ventral PFC och mellan vänster caudat och dorsolateral PFC jämfört med friska kontroller. Dessutom förekom hypoaktivering av vänster caudat hos HIV+-patienterna. I kontrollgruppen fanns det korrelation mellan caudataktivitet och exekutiv funktion, vilket framgår av prestation vid neuropsykologisk testning. Ytterligare analys av vägarna i HIV+-gruppen som involverade vänster caudat visade minskad funktionell anslutning mellan vänster caudat och globus pallidus ( basal ganglia output nucleus). Denna dysfunktion med basalganglierna och PFC kan förklara den exekutiva funktionen och funktionsnedsättningarna i semantisk händelsesekvensering som noterats hos HIV+-patienter som ingår i denna studie.

Studien av Melrose et al. (2008) undersökte också parietal aktivering. Man fann att främre parietal aktivering hos HIV+-patienter var något anterior till den hos kontrolldeltagare, vilket följer tanken att HIV orsakar en omorganisation av uppmärksamhetsnätverket som leder till kognitiva funktionsnedsättningar. Dessutom visade den främre parietala aktiviteten ett samband med kaudatfunktion, vilket implicerar en kompensatorisk mekanism som anges när skada på det fronto-striatala systemet uppstår.

Sammantaget har studien av Melrose et al. (2008) visade att HIV i hjärnan är associerat med kognitiva störningar. Skador på det fronto-striatala systemet kan ligga bakom kognitiva problem inklusive exekutiva funktioner och sekvenseringsuppgifter.

Ett annat område med funktionsnedsättning på grund av frontostriatal dysfunktion är området för känsloigenkänning. I en studie av HIV+-patienter och kontrollvuxna av Clark et al. (2010) visades att HIV-patienter uppvisar försämringar i att känna igen rädda ansiktsuttryck. Författarna föreslog att fronto-striatala avvikelser relaterade till HIV kan ligga bakom dessa försämringar.

I identifieringsuppgifter, administrerade av Clark et al. (2010), HIV+-patienter och kontrolldeltagare ombads att identifiera olika ansiktskänslor och landskap, med dessa bildkategorier matchade för bildkomplexitet. HIV+-patienter klarade sig sämre än kontrollgruppen på ansiktsigenkänningsuppgiften men inte på landskapsidentifiering. I uppgiften om känslor i ansiktet var rädsla igenkänning betydligt sämre hos HIV än i kontrollgruppen.

Neuroutvecklingsstörningar associerade med infektion

Överföring från mor till barn under graviditeten är det dominerande sättet att förvärva HIV-infektion hos barn och har associerats med en ökad risk för dödlighet och utvecklingsförsening . Barn med AIDS verkar ha neurologiska sjukdomar som en konsekvens av HIV-1-infektion. Hos HIV-1-infekterade nyfödda och barn infekteras centrala nervsystemet (CNS) med HIV-1 veckor efter primärinfektion, vilket orsakar neuronal skada och celldöd. Även om neurologiska dysfunktioner har associerats med HIV-infektion i CNS, är det oklart hur patogenesen av neurologiska störningar har fastställts.

De huvudsakliga cellerna som infekteras av HIV-1 i nervvävnaden är mikroglia, astrocyter och makrofager , medan infekterade neuroner sällan har observerats. Mottagligheten för HIV-1-infektion och replikation i neuronala celler och gliaceller är en funktion av cellulär differentiering, och det är mer sannolikt i omogna prekursorer än med differentierade celler. Flera lösliga signaler, såsom cytokiner , har beskrivits för att modulera känslighet och kan ytterligare bidra till att stödja viruslatens eller virusreplikation under organutveckling. I själva verket, inom det utvecklande CNS, är celler under kontroll av miljöfaktorer som ger instruktiva signaler till neurala cellmål. Genom att reglera överlevnaden, differentieringen och underhållet av specifika funktioner hos neuronala och gliala prekursorer kan dessa extracellulära signaler påverka många steg i CNS-utvecklingen och överensstämma med att kontrollera virus-cell-interaktioner i den mogna hjärnan.

Förutom produktionen av cytokiner kan HIV-1-infekterade mononukleära celler och astrocyter producera ett antal lösliga mediatorer, inklusive virala proteiner såsom gp120 och Tat, som kan utöva skadliga effekter på både utvecklande och mogna neurala vävnader. Dessutom har molekyler såsom trombocytaktiverande faktor (PAF) och prostaglandiner , som produceras vid mikroglia/makrofager och astrocyter funktionella interaktioner, rapporterats förmedla cellskador i primära neurala cellkulturer och neurala cellinjer med omogen fenotyp .

Sammantaget antyder dessa observationer att mekanismen genom vilken viruset kan förändra CNS-utvecklingen och inducera patologi i den omogna hjärnan kan bero på den förändrade produktionen av lösliga bioaktiva föreningar. Flera potentiellt neurotoxiska mediatorer har identifierats i olika modellsystem, inklusive inflammatoriska cytokiner, virala proteiner och neurotoxiska metaboliter . Således är det troligt att en komplex interaktion av flera mediatorer kan förändra funktionen och överlevnaden för aktivt utvecklande och mogna celler, ansvariga för de neurologiska störningarna.