IFNA2

IFNA2
Protein IFNA2 PDB 1itf.png
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning:
Identifierare
, IFN-alfaA, IFNA, IFNA2B, INFA2, interferon, alfa 2, interferon alfa 2, IFN-alfa-2, leIF A
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Interferon alfa-2 är ett protein som hos människor kodas av IFNA2 -genen .

Proteinfamilj

Humant interferon alfa-2 (IFNa2) är ett cytokin som tillhör familjen typ I IFN. IFNα2 är ett protein som utsöndras av celler infekterade av ett virus och som verkar på andra celler för att hämma virusinfektion . Den första beskrivningen av IFNs som ett cellulärt medel som interfererar med viral replikation gjordes av Alick Isaacs och Jean Lindenmann 1957. Historien om detta fynd granskades nyligen. Det finns 3 typer av IFN: Interferon typ I , Interferon typ II och Interferon typ III . Typ II IFN, även kallad IFNγ, produceras av specifika celler i immunsystemet . Till skillnad från typ I och typ III IFN har IFNy endast en blygsam roll i att direkt begränsa virusinfektioner. Typ I och typ III IFN fungerar på liknande sätt. Dock är verkan av typ III IFN, även känd som IFNλ, begränsad till epitelceller medan typ I IFN verkar på alla kroppens celler.

Typ I IFNs bildar en familj av flera proteiner: hos människor finns det 13 α subtyper, 1 β subtyp, 1 ω subtyp och andra mindre studerade subtyper (κ och ε). IFNa2 var den första subtypen som karakteriserades i början av åttiotalet. Som ett resultat användes IFNa2 i stor utsträckning i grundforskning för att belysa biologiska aktiviteter, struktur och verkningsmekanism för typ I IFN. IFNa2 var också det första IFN som producerades av läkemedelsindustrin för användning som läkemedel. Därigenom är IFNa2 den mest kända typ I IFN-subtypen. Egenskaperna hos IFNa2 delas i stor utsträckning av de andra typ I-IFN:erna, även om det finns subtila skillnader.

Gen och protein

Genen som kodar för IFNa2, IFNA2-genen, är klustrad med alla andra typ I IFN-gener på kromosom 9 och som alla typ I IFN-gener saknar den intron . Den öppna läsramen ( kodande sekvensen ) av IFNA2 kodar för ett preprotein på 188 aminosyror med en 23 aminosyrors signalpeptid som tillåter utsöndring av det mogna proteinet. Det mogna proteinet består av 165 aminosyror, en mindre än de andra humana IFNa-subtyperna. Den sekundära strukturen av IFNa2 består av fem a-helixar : A till E, från N-terminalen till C-terminaländen . Helixarna A, B, C och E är organiserade som en bunt med en lång slinga mellan spiralerna A och B (AB-slingan) och två disulfidbindningar som förbinder helix E med AB-slingan och helix C till den N-terminala änden. Flera varianter, eller alleliska varianter, har identifierats i den mänskliga populationen. Bland dem är IFNa2a och IFNa2b mer kända under sina kommersiella namn, Roferon-A respektive Intron A. Uppströms om den kodande sekvensen finns promotorregionen som innehåller sekvenser som reglerar transkriptionen av IFNA2-genen till ett budbärar-RNA (mRNA). Aminosyrasekvenserna för IFNa2a och IFNa2b skiljer sig endast vid position 23 (lysin i IFNa2a, arginin i IFNa2b).

Syntes

känns vissa komponenter i viruset, främst virala nukleinsyror , igen av specialiserade cellulära molekyler såsom RIG-I , MDA5 och vissa toll-like receptors (TLR). Denna igenkänning inducerar aktiveringen av specifika serinkinaser , enzymer som genom fosforylering aktiverar IFN-reglerande faktorer (IRF), IRF3 och IRF7. IRF3 och IRF7 är själva transkriptionsfaktorer som translokerar in i kärnan och aktiverar transkriptionen av typ I IFNs gener och därigenom initierar processen som leder till utsöndring av IFN av de infekterade cellerna. "Far"-signalerna som bärs av virus var de första IFN-inducerarna som beskrevs, men det är nu känt att icke-virala "fara"-signaler, såsom vissa typer av döda celler, kan stimulera syntesen av typ I-IFN.

Handlingsmekanism

Inducerad IFNa2 utsöndras av de infekterade cellerna och verkar lokalt såväl som systemiskt på celler som uttrycker en specifik cellytereceptor som kan binda typ I IFN. Typ I IFN-receptorn ( IFNAR ) är sammansatt av två subenheter, IFNAR 1 och IFNAR 2, som uttrycks av alla kroppens celler. Efter bindning till dess receptor aktiverar typ I IFN flera cellulära faktorer som transducerar signalen från cellytan in i kärnan. Den huvudsakliga signalvägen som aktiveras av typ I IFN består av en serie händelser:

  • fosforylering och aktivering av två enzymer från Janus-kinaserna eller JAK-familjen, TYK2 som är associerad med IFNAR1 och JAK1 associerad med IFNAR2;
  • fosforylering av de aktiverade JAK-kinaserna av nyckeltranskriptionsfaktorer, nämligen STAT1 och STAT2, medlemmar av familjen Signal Transducer and Activator of Transcription ( STAT-protein );
  • fosforylerad STAT1 och STAT2 binder IRF9 och bildar ett komplex som heter "IFN-stimulerad genfaktor 3" (ISGF3). Detta komplex translokeras i kärnan och initierar transkriptionen av de IFN-stimulerade generna (ISG).

ISG kodar för proteiner som modulerar cellulära funktioner. Efter virusinfektion leder många ISG till hämning av virusspridningen. Flera ISG:er hämmar viral replikation i de infekterade cellerna. Andra ISG: er skyddar närliggande oinfekterade celler från att bli infekterade genom att hämma virusintrång. Flera hundratals ISG är kända för att aktiveras av typ I IFN och är listade i en sökbar databas med namnet interferome ( http://www.interferome.org/ ).

Fungera

Det breda spektrumet av ISG förklarar det breda utbudet av biologisk aktivitet hos typ I IFN. Förutom deras antivirala aktivitet, hämmar typ I IFN också cellproliferationen och reglerar aktiveringen av immunsystemet.

Typ I IFN utövar potent antitumöraktivitet genom flera mekanismer såsom:

Typ I IFN kan ha skadliga effekter under virala och icke-virala infektioner (bakteriell, parasit, svamp). Detta beror delvis på förmågan hos typ I IFN att polarisera immunsystemet mot en specifik typ av svar för att störa virusinfektioner.

När den är felaktigt reglerad kan IFN-produktion eller IFN-inducerad signalering resultera i autoimmuna sjukdomar , såsom systemisk lupus erythematosus.

Klinisk signifikans

Om det ges oralt, bryts IFNα2 ned av matsmältningsenzymer och är inte längre aktivt. Således administreras IFNa2 huvudsakligen genom injektion huvudsakligen subkutant eller intramuskulärt . Väl i blodet elimineras IFNα2 snabbt av njuren. På grund av den korta livslängden för IFNa2 i organismen krävs flera injektioner per vecka. Peginterferon alfa-2a och Peginterferon alfa-2b ( polyetylenglykol kopplad till IFNα2) är långvariga IFNα2-formuleringar, som möjliggör en enda injektion per vecka.

Rekombinant IFNα2 (α2a och α2b) har visat effektivitet vid behandling av patienter som diagnostiserats med vissa virusinfektioner (såsom kronisk viral hepatit B och hepatit C ) eller vissa typer av cancer ( melanom , njurcellscancer och olika hematologiska maligniteter ). Ändå lider patienter som behandlas med IFNa2 av biverkningar som ofta kräver att behandlingen minskas eller till och med avbryts. Dessa biverkningar inkluderar influensaliknande symtom som frossa, feber, led- och muskelvärk, depression med självmordstankar och en minskning av antalet blodkroppar . Därigenom har IFNa2 successivt ersatts av bättre tolererade läkemedel, såsom antivirala medel eller riktade antitumörterapier. Kronisk viral hepatit C är den huvudsakliga indikationen för vilken IFNα2 fortfarande används i stor utsträckning. Icke desto mindre finns det ökande bevis för att endogena typ I IFN spelar en roll i induktionen av ett immunt antiviralt svar och att de kan förbättra antitumöraktiviteten hos kemoterapier, radioterapier och vissa riktade terapier. Därför är ett viktigt framtidsmål för forskare att modifiera IFNα2 för att erhålla en aktiv molekyl som ska användas på kliniken som inte utövar negativa effekter . Anekdotiska bevis tyder på att interferon alfa 2b är effektiv antiviral behandling vid covid-19

Anteckningar

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IFNA2&oldid=1139305422 "