Riskfaktorer för schizofreni
Riskfaktorer för schizofreni inkluderar många genetiska och miljömässiga fenomen. Den rådande modellen för schizofreni är en speciell neuroutvecklingsstörning utan exakt gräns eller enskild orsak (dvs. uppstår från flera mekanismer). [ icke-primär källa behövs ] Schizofreni tros utvecklas från mycket komplexa gen-miljö-interaktioner med sårbarhetsfaktorer. Samspelet mellan dessa riskfaktorer är invecklat, eftersom många och olika medicinska förolämpningar från befruktning till vuxen ålder kan vara inblandade. Kombinationen av genetiska och miljömässiga faktorer leder till brister i de neurala kretsarna som påverkar sensoriska input och kognitiva funktioner. Historiskt sett har denna teori varit allmänt accepterad men omöjlig att bevisa med tanke på etiska begränsningar. Det första definitiva beviset på att schizofreni uppstår från flera biologiska förändringar i hjärnan etablerades nyligen i mänsklig vävnad odlad från patientens stamceller, där sjukdomens komplexitet visade sig vara "ännu mer komplex än vad som för närvarande accepteras" på grund av cell för cell kodning av schizofreni-relaterad neuropatologi. [ icke-primär källa behövs ]
Ett genetiskt anlag i sig, utan överlagrade miljöriskfaktorer, ger i allmänhet inte upphov till schizofreni. Miljöriskfaktorer är många och inkluderar graviditetskomplikationer , prenatal stress och näring och negativa barndomsupplevelser . En miljöriskfaktor kan agera ensam eller i kombination med andra.
Schizofreni utvecklas vanligtvis i åldrarna 16–30 (vanligtvis män i åldern 16–25 år och kvinnor 25–30 år); cirka 75 procent av människor som lever med sjukdomen utvecklade den i dessa åldersklasser. Barnschizofreni (mycket tidig schizofreni) utvecklas före 13 års ålder och är ganska sällsynt. I genomsnitt är det en något tidigare debut för män än kvinnor, där den möjliga påverkan av det kvinnliga könshormonet östrogen är en hypotes och sociokulturell påverkan en annan . Östrogen verkar ha en dämpande effekt på dopaminreceptorer .
Gen-miljö-interaktion
Bevis tyder på att det är interaktionen mellan gener och miljön som resulterar i utvecklingen av schizofreni. Detta är en komplex process som involverar flera miljöfaktorer som har inflytande på en rad utvecklingsperioder som interagerar med en genetisk känslighet. Det har föreslagits att förutom gen-miljö-interaktioner, även miljö-miljö-interaktioner beaktas eftersom varje miljöriskfaktor i sig inte räcker för att främja utvecklingen av schizofreni.
En metaanalys utfördes för att fastställa sambandet mellan schizofreni och oxidativ DNA-skada mätt med 8-hydroxi-2'-8-deoxiguanosin (8-OHdG) eller 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxiguanosin (8) -oxodG). Nivåer av 8-OHdG och 8-oxodG används ofta som mått på oxidativ stress vid psykiska sjukdomar inklusive schizofreni. Det fastställdes från denna metaanalys att oxidativ DNA-skada ökade signifikant vid schizofreni.
Genetik
Schizofreni är starkt ärftlig , men många människor som verkar bära på schizofreni-associerade gener kanske inte utvecklar sjukdomen. Forskning har visat att schizofreni är en polygen sjukdom och att genetisk sårbarhet för schizofreni är mycket multifaktoriell , orsakad av interaktioner mellan flera gener och miljöriskfaktorer.
Tvillingstudier har visat att en enäggstvilling har ~50% risk att också utveckla sjukdomen.
Familjestudier visar att ju närmare en persons genetiska släktskap är till en person med schizofreni, desto större är sannolikheten att utveckla sjukdomen. Faderns ålder är en faktor vid schizofreni på grund av den ökade sannolikheten för mutationer i kromosomerna i celler som producerar spermier. Däremot delar sig kvinnors oocyter tjugotre gånger före födseln. Chansen för ett kopieringsfel i DNA-replikationen under celldelning ökar med antalet celldelningar, och en ökning av kopieringsfel kan orsaka en ansamling av mutationer som är ansvariga för en ökad förekomst av schizofreni. Den genomsnittliga överensstämmelsegraden är högre för enäggstvillingar än för tvåäggstvillingar och bevis tyder också på att prenatala och perinatala miljöer också kan påverka konkordansfrekvensen hos enäggstvillingar.
Genetiska kandidater
Även om tvillingstudier och familjestudier har indikerat en stor grad av ärftlighet för schizofreni, är de exakta genetiska orsakerna fortfarande oklara. Vissa storskaliga studier har dock börjat reda ut den genetiska grunden för sjukdomen. Viktig segregering bör göras mellan vanliga varianter med lägre risk (identifierade av kandidatstudier eller genomomfattande associationsstudier ) och högrisk, sällsynta varianter (som kan orsakas av de novo-mutationer) och kopienummervariationer (CNV).
Kandidatgenstudier
En genomgång av länkstudier från 2003 angav också sju gener som sannolikt skulle öka risken för en senare diagnos av sjukdomen. Två recensioner antydde att bevisen var starkast för två gener som kallas dysbindin ( DTNBP1 ) och neuregulin ( NRG1 ), och att ett antal andra gener (som COMT , RGS4 , PPP3CC , ZDHHC8 , DISC1 och AKT1 ) visade några tidigt lovande resultat. Knockoutstudier i Drosophila visar att minskat uttryck av dysbindin minskade glutamatergisk synaptisk överföring, vilket resulterade i försämrat minne. Variationer nära genen FXYD6 har också associerats med schizofreni i Storbritannien men inte i Japan. År 2008 associerades rs7341475 enkelnukleotidpolymorfism (SNP) av reelingenen med en ökad risk för schizofreni hos kvinnor, men inte hos män. Denna kvinnospecifika association replikerades i flera populationer. Studier har funnit bevis för att proteinet fosfatas 3, känt som calcineurin , kan vara inblandat i mottaglighet för schizofreni.
Den största mest omfattande genetiska studien i sitt slag, som involverade tester av flera hundra singelnukleotidpolymorfismer (SNP) hos nästan 1 900 individer med schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom och 2 000 jämförelsepersoner, rapporterade 2008 att det inte fanns några bevis för något signifikant samband mellan störningar och någon av 14 tidigare identifierade kandidatgener ( RGS4 , DISC1 , DTNBP1 , STX7 , TAAR6 , PPP3CC , NRG1 , DRD2 , HTR2A , DAOA , AKT1 , CHRNA7 , COMT och ARVCF ). De statistiska fördelningarna antydde inget annat än slumpmässig variation. Författarna drog slutsatsen att fynden gör det osannolikt att vanliga SNP i dessa gener står för en betydande del av den genetiska risken för schizofreni, även om små effekter inte kunde uteslutas.
Den kanske största analysen av genetiska associationer vid schizofreni är med databasen SzGene på Schizophrenia Research Forum . En metaanalys från 2008 undersökte genetiska varianter i 16 gener och fann nominellt signifikanta effekter.
En studie från 2009 kunde skapa möss som matchade symtom på schizofreni genom att ta bort endast en genuppsättning, de från den postsynaptiska neuregulinreceptorn . Resultatet visade att även om mössen för det mesta utvecklades normalt, bröts glutamatreceptorer ner vid vidare utveckling av hjärnan. Denna teori stöder glutamathypotesen om schizofreni . En annan studie 2009 av Simon Fraser University-forskare identifierar ett samband mellan autism och schizofreni: "SFU-gruppen fann att variationer i fyra uppsättningar gener är relaterade till både autism och schizofreni. Människor har normalt två kopior av varje gen, men hos dessa människor med autism har vissa genomplatser bara enstaka kopior, och hos de med schizofreni finns extra kopior på samma platser."
Genomomfattande associationsstudier
För att öka provstorleken för en bättre driven detektion av vanliga varianter med små effekter fortsätter data från genomomfattande associationsstudier (GWAS) att samlas i stora internationella konsortier. Psychiatric Genomics Consortium (PGC) försöker aggregera GWAS-data om schizofreni för att upptäcka associationer av vanliga varianter med liten effekt på sjukdomsrisken.
År 2011 identifierade detta samarbete genom metaanalys av genomomfattande associationsstudier att 129 enkelnukleotidpolymorfism (SNP) signifikant associerad med schizofreni var lokaliserade i större histokompatibilitetskomplexregion av genomet.
Under 2013 utökades denna datauppsättning för att identifiera totalt 13 kandidatloki för sjukdomen, och inblandade även kalciumsignalering som en viktig faktor i sjukdomen.
Under 2014 utökades detta samarbete till en ännu större metaanalys, den största hittills, av GWAS-data (36 989 fall och 113 075 kontroller) i Nature , vilket indikerar 108 schizofreniassocierade genetiska loci, varav 83 inte har beskrivits tidigare. Tillsammans pekade dessa kandidatgener på betydelsen av neurotransmission och immunologi som viktiga faktorer i sjukdomen.
Distinkta symtomatiska subtyper av schizofrenigrupper visade sig ha ett annat mönster av SNP-variationer, vilket återspeglar sjukdomens heterogena natur.
En studie från 2016 implicerade C4A-genen i schizofrenirisken. C4A visade sig spela en roll vid synaptisk beskärning, och ökat C4A-uttryck leder till minskade dendritiska ryggraden och en högre schizofrenirisk.
Kopiera nummervariationer
Annan forskning har föreslagit att ett större antal strukturella variationer än genomsnittet, såsom sällsynta deletioner eller dupliceringar av små DNA-sekvenser i gener (kända som kopienummervariationer ) är kopplade till ökad risk för schizofreni, särskilt i "sporadiska" fall som inte är kopplade till familjen historia av schizofreni, och att de genetiska faktorerna och utvecklingsvägarna därmed kan vara olika hos olika individer. En genomomfattande undersökning av 3 391 individer med schizofreni fann CNV i mindre än 1% av fallen. Inom dem observerades deletioner i regioner relaterade till psykoser , såväl som deletioner på kromosom 15q13.3 och 1q21.1 .
CNVs uppstår på grund av icke-allelisk homolog rekombination förmedlad av låga kopior (sekventiellt liknande regioner). Detta resulterar i deletioner och dupliceringar av doskänsliga gener. Det har spekulerats i att CNVs ligger bakom en betydande andel av normal mänsklig variation, inklusive skillnader i kognitiva, beteendemässiga och psykologiska egenskaper, och att CNV i minst tre loci kan resultera i ökad risk för schizofreni hos ett fåtal individer. En sådan CNV finns i DiGeorges syndrom , som medför en 25-30% livstidsrisk för schizofreni. Epigenetik kan också spela en roll vid schizofreni, där uttrycket av Protocadherin 11 X-linked / Protocadherin 11 Y-linked spelar en möjlig roll vid schizofreni.
En undersökning från 2008 av 2 977 schizofrenipatienter och 33 746 kontroller från sju europeiska populationer undersökte CNV i neurexiner och fann att exonpåverkande deletioner i NRXN1-genen gav risk för schizofreni.
En uppdaterad metaanalys av CNV för schizofreni publicerad 2015 utökade antalet CNV indikerade i sjukdomen, vilket också var det första genetiska beviset för inblandning av GABAergisk neurotransmission. Denna studie stödde ytterligare genetiskt engagemang för excitatorisk neurotransmission.
Överlappa med andra störningar
Flera studier har föreslagit en genetisk överlappning och möjlig genetisk korrelation mellan schizofreni och andra psykiatriska störningar inklusive autismspektrumstörning , uppmärksamhetsstörning med hyperaktivitet , bipolär sjukdom och egentlig depression . En genomomfattande associationsstudie analyserade singelnukleotidpolymorfism (SNP) data för de fem sjukdomarna; fyra genområden överlappade de fem störningarna, varav två reglerar kalciumbalansen i hjärnan.
Miljö
Miljöriskfaktorer inkluderar prenatal stress , graviditets- och förlossningskomplikationer och negativa barndomsupplevelser, bland annat. Många är förknippade med prenatal utveckling, prenatal stress och näring, graviditet och förlossning. Senare inkluderar negativa barndomsupplevelser och missbruksstörningar .
Prenatal utveckling
Det är väl etablerat att graviditetskomplikationer är förknippade med en ökad risk för att barnet senare ska utveckla schizofreni, även om de totalt sett utgör en ospecifik riskfaktor med mycket liten effekt. Med det sagt, det första och enda experimentella beviset på att schizofreni-neuropatologi definitivt härrör från flera orsaker i mänsklig vävnad har sitt ursprung från prenatalt utvecklande neural vävnad genererad från patientens stamceller, vilket därför etablerar prenatal utveckling som ett dåligt förstådd men viktigt riskfönster. Obstetriska komplikationer förekommer hos cirka 25 till 30 % av den allmänna befolkningen och den stora majoriteten utvecklar inte schizofreni; likaså har majoriteten av individer med schizofreni inte haft en identifierbar obstetrisk händelse. Ändå är den ökade genomsnittliga risken replikerbar, och sådana händelser kan dämpa effekterna av genetiska eller andra miljömässiga riskfaktorer. De specifika komplikationer eller händelser som är mest kopplade till schizofreni, och mekanismerna för deras effekter, är fortfarande under utredning.
Det finns vissa bevis för att exponering för toxiner som bly också kan öka risken för schizofrenispektrumstörningar.
Ett epidemiologiskt fynd är att personer med diagnosen schizofreni är mer benägna att ha fötts på vintern eller våren (åtminstone på norra halvklotet) . Detta har kallats för säsongseffekten, men effekten är liten. Förklaringarna har inkluderat en större förekomst av virusinfektioner vid den tiden, eller en större sannolikhet för D- vitaminbrist. En liknande effekt (ökad sannolikhet att födas på vintern och våren) har också hittats hos andra, friska populationer, såsom schackspelare.
Många kvinnor som var gravida under den holländska svälten 1944 blev undernärda och många av deras barn utvecklade senare schizofreni. Studier av finska mödrar som var gravida när de fick reda på att deras män dödades under vinterkriget 1939–1940 hade barn som var betydligt mer benägna att utveckla schizofreni jämfört med mödrar som fick veta om sina mäns död efter förlossningen, vilket tyder på att prenatal stress kan också ha effekt.
Fostrets tillväxt
Lägre födelsevikt än genomsnittet har varit ett av de mest konsekventa fynden, vilket tyder på långsam fostertillväxt möjligen förmedlad av genetiska effekter. I den första och enda prospektiva studien av låg födelsevikt, schizofreni och förstoring av hjärnkamrar som tyder på cerebral atrofi, fann Leigh Silverton och kollegor att låg födelsevikt (mätt prospektivt med hänsyn till psykopatologi) var associerad med förstorade ventriklar på datortomografi i en prov med risk för schizofreni över 30 år senare. Dessa tecken som tyder på cerebral atrofi var associerade med schizofrenisymptom. I en uppföljningsstudie, Silverton et al. noterade en interaktion mellan genetisk risk för schizofreni och låg födelsevikt. Risken för förstorade ventriklar vid hjärnskanning (associerade med schizofrenisymptom och biologiskt antydande på Emil Kraepelins demens praecox ) ökade kraftigt om försökspersonerna hade både en högre genetisk belastning för schizofreni och lägre födelsevikt. Utredarna föreslog att in utero förolämpningar specifikt kan stressa de med en schizofrenidiates, vilket stöder en etiologisk modell för "diates-stress" för en undergrupp av schizofreni (som Kraepelin identifierade) med tidiga avvikelser som tyder på hjärnatrofi.
Vissa forskare har dock noterat att alla faktorer som negativt påverkar fostret kommer att påverka tillväxthastigheten. Vissa menar att detta samband kanske inte är särskilt informativt när det gäller orsakssamband . Dessutom har majoriteten av födelsekohortstudier misslyckats med att hitta ett samband mellan schizofreni och låg födelsevikt eller andra tecken på minskad tillväxt. Majoriteten av studierna mäter inte interaktionen av genetisk risk med födelsevikt som gjordes i studierna av Silverton et al. [ fullständig hänvisning behövs ]
Hypoxi
Det har antagits sedan 1970-talet att hjärnhypoxi ( låga syrenivåer) före, vid eller omedelbart efter födseln kan vara en riskfaktor för utveckling av schizofreni.
Hypoxi har visat sig vara relevant för schizofreni i djurmodeller, molekylärbiologi och epidemiologiska studier. En studie kunde skilja 90% av fallen av schizofreni från kontroller baserat på hypoxi och metabolism. Hypoxi har beskrivits som en av de viktigaste av de yttre faktorerna som påverkar känsligheten, även om studier huvudsakligen har varit epidemiologiska . Sådana studier lägger stor vikt vid hypoxisk förolämpning, men med tanke på sjukdomsmönstret i vissa familjer föreslår de också en genetisk grund; sluta dra slutsatsen att hypoxi är en enda orsak i sig. Fetal hypoxi , i närvaro av vissa oidentifierade gener, har korrelerats med minskad volym av hippocampus , vilket i sin tur är korrelerat med schizofreni.
Även om de flesta studier har tolkat hypoxi som att orsaka någon form av neuronal dysfunktion eller till och med subtil skada, har det föreslagits att den fysiologiska hypoxi som råder vid normal embryonal och fosterutveckling, eller patologisk hypoxi eller ischemi, kan utöva en effekt genom att reglera eller dysregulera gener involverad i neuroutveckling. En litteraturgenomgång bedömde att över 50% av kandidatgenerna för mottaglighet för schizofreni uppfyllde kriterierna för "ischemi-hypoxireglering eller vaskulärt uttryck" även om endast 3,5% av alla gener uppskattades vara involverade i hypoxi/ischemi eller vaskulaturen. [ förtydligande behövs ]
En longitudinell studie fann att obstetriska komplikationer som involverade hypoxi var en faktor associerad med neuroutvecklingsstörningar i barndomen och med den senare utvecklingen av schizofreniforma störningar. Fetal hypoxi har visat sig förutsäga ovanliga rörelser vid 4 års ålder (men inte 7 år) bland barn som fortsätter att utveckla schizofreni, vilket tyder på att dess effekter är specifika för ett stadium av neuroutveckling. En japansk fallstudie av enäggstvillingar som inte överensstämmer med schizofreni (den ena har diagnosen medan den andra inte har det) uppmärksammar deras olika vikt vid födseln och drar slutsatsen att hypoxi kan vara den differentierande faktorn.
Den ovanliga funktionella lateraliteten i talproduktion (t.ex. hörselbehandling i höger hjärnhalva) som hittas hos vissa individer med schizofreni kan bero på avvikande neurala nätverk etablerade som en kompensation för skada på vänster tinninglob inducerad av pre- eller perinatal hypoxi. Prenatal och perinatal hypoxi verkar vara viktig som en faktor i den neuroutvecklingsmodellen, med den viktiga implikationen att vissa former av schizofreni därmed kan förebyggas.
Forskning på gnagare som försöker förstå den möjliga rollen av prenatal hypoxi i sjukdomar som schizofreni har visat att det kan leda till en rad sensorimotoriska och inlärnings-/minnesavvikelser. Nedsättningar i motorisk funktion och koordination, uppenbara vid utmanande uppgifter när hypoxi var tillräckligt allvarlig för att orsaka hjärnskador, var långvariga och beskrevs som ett "kännetecknande för prenatal hypoxi".
Flera djurstudier har visat att fetal hypoxi kan påverka många av samma neurala substrat som är inblandade i schizofreni, beroende på svårighetsgraden och varaktigheten av den hypoxiska händelsen samt graviditetsperioden, och hos människor måttlig eller svår (men inte mild) foster hypoxi har kopplats till en rad motoriska, språkliga och kognitiva brister hos barn, oavsett genetisk sårbarhet för schizofreni. En artikel upprepade att i lillhjärnan ofta hittades hos personer med schizofreni och att hypoxi kan orsaka efterföljande kognitiv dysmetri.
Medan de flesta studier endast finner en blygsam effekt av hypoxi vid schizofreni, rapporterade en longitudinell studie med en kombination av indikatorer för att upptäcka eventuell fosterhypoxi, såsom tidiga motsvarigheter till neurologiska mjuka tecken eller obstetriska komplikationer, att risken för schizofreni och andra icke-affektiva psykoser var "påfallande förhöjd" (5,75 % mot 0,39 %). Även om objektiva uppskattningar av hypoxi inte tog hänsyn till alla fall av schizofreni; studien avslöjade ökande odds för schizofreni enligt graderad ökning av svårighetsgraden av hypoxi.
Infektioner och immunförsvar
Ett antal virusexponeringar under prenatal utveckling har associerats med en ökad risk för schizofreni. Schizofreni är något vanligare hos dem som är födda på vintern till tidig vår, då sådana infektioner är vanligare.
Influensa har länge studerats som en möjlig faktor. En studie från 1988 visade att individer som exponerades för den asiatiska influensan under andra trimestern löpte ökad risk att senare utveckla schizofreni. Detta resultat bekräftades av en senare brittisk studie av samma pandemi, men inte av en 1994 studie av pandemin i Kroatien. En japansk studie fann inte heller något stöd för ett samband mellan schizofreni och förlossning efter en influensaepidemi.
Polio , mässling , varicella-zoster , röda hund , herpes simplex , genitala infektioner hos modern, Borna sjukdomsvirus och Toxoplasma gondii har korrelerats med den senare utvecklingen av schizofreni. Psykiatriker E. Fuller Torrey och RH Yolken har antagit att den senare, en vanlig parasit hos människor, bidrar till vissa fall av schizofreni.
I en metaanalys av flera studier fann de måttligt högre nivåer av Toxoplasma -antikroppar hos personer med schizofreni och möjligen högre frekvens av prenatal eller tidig postnatal exponering för Toxoplasma gondii , men inte akut infektion. Men i en annan studie av postmortem hjärnvävnad har författarna rapporterat tvetydiga eller negativa resultat, inklusive inga tecken på herpesvirus eller T. gondii -inblandning i schizofreni.
Det finns vissa bevis för rollen av autoimmunitet i utvecklingen av vissa fall av schizofreni. En statistisk korrelation har rapporterats med olika autoimmuna sjukdomar och direkta studier har kopplat dysfunktionell immunaktivering till några av de kliniska egenskaperna hos schizofreni.
Detta är känt som den patogena teorin om schizofreni eller bakterieteorin om schizofreni. Det är en patogen sjukdomsteori där man tror att en proximal orsak till vissa fall av schizofreni är interaktionen mellan det utvecklande fostret och patogener som virus eller med antikroppar från modern som skapas som svar på dessa patogener (i synnerhet, Interleukin 8 ). Betydande forskning tyder på att exponering för vissa sjukdomar (t.ex. influensa) hos fostrets mor (särskilt i slutet av andra trimestern) orsakar defekter i neural utveckling, som kan uppstå som en predisposition för schizofreni runt puberteten eller senare. , när hjärnan växer och vidareutvecklas.
Andra faktorer
Det finns en framväxande litteratur om ett brett spektrum av prenatala riskfaktorer, såsom prenatal stress, intrauterin (i livmodern) undernäring och prenatal infektion. Ökad faderns ålder har kopplats till schizofreni, möjligen på grund av "kromosomavvikelser och mutationer i den åldrande könslinjen." Maternal-fetal rhesus eller genotypinkompatibilitet har också kopplats, genom att öka risken för en ogynnsam prenatal miljö. Även hos mödrar med schizofreni har en ökad risk identifierats via en komplex interaktion mellan moderns genotyp, moderns beteende, prenatal miljö och eventuellt medicinering och socioekonomiska faktorer. Referenser för många av dessa miljöriskfaktorer har samlats i en onlinedatabas.
Det kan finnas ett samband mellan glutenkänslighet utan celiaki och schizofreni hos en liten del av människor, även om stora randomiserade kontrollerade studier och epidemiologiska studier kommer att behövas innan ett sådant samband kan fastställas. Uttag av gluten från kosten är en billig åtgärd som kan förbättra symtomen hos ett litet (≤3%) antal personer med schizofreni.
En metaanalys fann att hög neuroticism ökar risken för psykoser och schizofreni.
Flera långtidsstudier fann att individer födda med medfödd synnedsättning inte utvecklar schizofreni, vilket tyder på en skyddande effekt.
Effekterna av östrogen vid schizofreni har studerats med tanke på sambandet mellan uppkomsten av klimakteriet hos kvinnor som utvecklar schizofreni vid denna tidpunkt. Tilläggsterapier för östrogen har studerats och utvärderats för deras effekt på de upplevda symtomen. Raloxifen som tillsatsmedel har visat positiva resultat.
Fynden har stött hypotesen att schizofreni är associerad med förändringar av tryptofan - kynurenin metaboliska vägen på grund av aktivering av specifika delar av immunsystemet .
Relevansen av vissa autoantikroppar som verkar mot NMDAR och VGKC studeras. Aktuella uppskattningar tyder på att mellan 1,5 - 6,5 % av patienterna har dessa antikroppar i sina sera. Preliminära resultat har visat att dessa patienter kan behandlas med immunterapi såsom IVIG eller plasmautbyte och steroider , förutom antipsykotiska läkemedel, vilket kan leda till minskning av symtomen.
Barndomens föregångare
Generellt sett är föregångarna till schizofreni subtila och de som kommer att utveckla schizofreni bildar inte en lätt identifierbar undergrupp – vilket skulle leda till identifiering av en specifik orsak. Genomsnittliga gruppskillnader från normen kan vara i riktning mot såväl överlägsen som sämre prestation. Sammantaget har födelsekohortstudier indikerat subtila ospecifika beteendeegenskaper, vissa bevis för psykotiska upplevelser (särskilt hallucinationer) och olika kognitiva antecedenter. Det har förekommit vissa inkonsekvenser i de särskilda funktionsdomäner som identifierats och om de fortsätter genom barndomen och om de är specifika för schizofreni.
En prospektiv studie fann genomsnittliga skillnader över en rad utvecklingsdomäner, inklusive att nå milstolpar för motorisk utveckling sent, ha mer talbrist, lägre pedagogiska testresultat, preferenser för ensamma lekar vid åldrarna 4 och 6 år och att vara mer socialt orolig vid 13 års ålder. . Lägre betyg av moderns färdigheter och förståelse för barnet vid 4 års ålder var också relaterade.
Vissa av de tidiga utvecklingsskillnaderna identifierades under det första levnadsåret i en studie i Finland, även om de generellt var relaterade till alla psykotiska störningar snarare än schizofreni specifikt. De tidiga subtila motoriska tecknen kvarstod till viss del, vilket visade en liten koppling till senare skolprestationer i tonåren. En tidigare finsk studie fann att barndomsprestationer hos 400 individer med diagnosen schizofreni var signifikant sämre än kontroller hos försökspersoner som involverade motorisk koordination (sport och hantverk) mellan 7 och 9 år, men det fanns inga skillnader i akademiska ämnen (i motsats till vissa andra) IQ-fynd). (Patienter i denna åldersgrupp med dessa symtom var betydligt mindre benägna att gå vidare till gymnasiet, trots akademisk förmåga.)
Symtom på schizofreni uppträder ofta strax efter puberteten, när hjärnan genomgår betydande mognadsförändringar. Vissa forskare tror att sjukdomsprocessen av schizofreni börjar prenatalt, förblir vilande fram till puberteten, och sedan följer en period av neural degeneration som gör att symtomen senare dyker upp. Omanalys av data från den senare finska studien, på äldre barn (14 till 16) i ett förändrat skolsystem, med snävare diagnostiska kriterier och med färre fall men fler kontroller, stödde dock inte någon signifikant skillnad i idrotts- och hantverksprestationer. En annan studie fann att ovanliga motoriska koordinationspoäng vid 7 års ålder var associerade i vuxen ålder med schizofrenipatienter och deras opåverkade syskon, medan ovanliga rörelser vid åldrarna 4 och 7 förutspådde vuxenschizofreni men inte opåverkad syskonstatus.
En födelsekohortstudie i Nya Zeeland fann att barn som fortsatte med att utveckla schizofreniform störning hade – förutom känslomässiga problem och interpersonella svårigheter kopplade till alla uppmätta psykiatriska resultat – signifikanta försämringar i neuromotorisk, receptivt språk och kognitiv utveckling. En retrospektiv studie fann att vuxna med schizofreni hade presterat bättre än genomsnittet i konstnärliga ämnen vid 12 och 15 års ålder, och i språkliga och religiösa ämnen vid 12 års ålder, men sämre än genomsnittet i gymnastik vid 15 års ålder.
Vissa små studier på avkommor till individer med schizofreni har identifierat olika neurobeteendebrist, en sämre familjemiljö och störande skolbeteende, dåligt kamratengagemang, omognad eller impopularitet eller sämre social kompetens och ökande schizofreni symtomatologi som dyker upp under tonåren .
En minoritets "underskottssyndrom"-subtyp av schizofreni föreslås vara mer märkt av tidig dålig anpassning och beteendeproblem, jämfört med subtyper utan underskott.
Det finns bevis för att barndomens upplevelser av övergrepp eller trauma är riskfaktorer för en diagnos av schizofreni senare i livet. Vissa forskare rapporterade att hallucinationer och andra symtom som anses vara karakteristiska för schizofreni och psykoser var minst lika starkt relaterade till vanvård och övergrepp i barndomen som många andra psykiska problem. Forskarna drog slutsatsen att det finns ett behov av personalutbildning i att fråga patienter om övergrepp, och ett behov av att erbjuda lämpliga psykosociala behandlingar till dem som har blivit försummade och/eller misshandlade som barn.
Substansanvändning
Förhållandet mellan schizofreni och droganvändning är ganska komplext. De flesta beroendeframkallande substanser kan framkalla psykos . Diagnosen substansinducerad psykos ställs om symtomen kvarstår efter att droganvändning eller berusning upphört. Ett antal substansinducerade psykoser har potential att övergå till schizofreni, framför allt cannabisinducerad psykos.
En granskning från 2019 fann att den sammanslagna andelen övergång från substansinducerad psykos till schizofreni var 25 % (95 % KI 18 %–35 %), jämfört med 36 % (95 % KI 30 %–43 %) för "kort, atypisk och ej annat specificerade" psykoser. Typen av substans var den primära prediktorn för övergång till schizofreni, med de högsta frekvenserna förknippade med cannabis (6 studier, 34 % , KI 25 %–46 %), hallucinogener (3 studier, 26 %, KI 14 %–43 %) och amfetamin (5 studier, 22%, CI 14%–34%). Lägre frekvenser rapporterades för opioider (12 %), alkohol (10 %) och sedativa (9 %) inducerade psykoser. Övergångsfrekvensen var något lägre i äldre kohorter men påverkades inte av kön, studieland, sjukhus eller lokalitet i samhället, stads- eller landsbygdsmiljö, diagnostiska metoder eller uppföljningens varaktighet.
Det är känt att graden av droganvändning är särskilt hög hos schizofrenipatienter. En studie visade att 60% av personer med schizofreni visade sig använda substanser och 37% skulle kunna diagnostiseras med en missbruksstörning .
Cannabis
Det finns växande bevis för att cannabisanvändning kan bidra till schizofreni. Vissa studier [ förtydligande behövs ] tyder på att cannabis varken är en tillräcklig eller nödvändig faktor för att utveckla schizofreni, men att cannabis avsevärt kan öka risken för att utveckla schizofreni. Ändå har en del tidigare forskning kritiserats då det ofta har varit oklart om cannabisanvändning är en orsak eller effekt av schizofreni. För att ta itu med denna fråga har en genomgång av prospektiva kohortstudier föreslagit att cannabis [ förtydligande behövs ] statistiskt fördubblar risken för att utveckla schizofreni på individnivå, och kan, om ett orsakssamband antas, vara ansvarigt för upp till 8 % av fallen i den allmänna befolkningen.
Cannabismissbruk av unga människor misstänks bidra till schizofreni senare i livet genom att störa och förvränga neuroutvecklingen , särskilt av hjärnans prefrontala cortex . En äldre longitudinell studie , publicerad 1987, antydde en sexfaldig ökning av schizofrenirisken för högkonsumenter av cannabis (användning vid mer än femtio tillfällen) i Sverige .
Cannabismissbruk misstänks också bidra till ett hyperdopaminergt tillstånd som kan bidra till schizofreni. Föreningar som finns i cannabis, såsom THC, har visat sig öka aktiviteten av dopaminvägar i hjärnan, vilket tyder på att cannabis kan förvärra symtomen på psykos vid schizofreni.
Trots ökad cannabiskonsumtion under 1960- och 1970-talen i det västerländska samhället förblev andelen psykotiska störningar som schizofreni relativt stabil över tiden.
Amfetamin och andra stimulantia
Eftersom amfetaminer utlöser frisättningen av dopamin och överdriven dopaminfunktion tros vara ansvarig för vissa symtom på schizofreni (känd som dopaminhypotesen om schizofreni ), kan amfetamin förvärra psykotiska symtom. Metamfetamin, ett potent neurotoxiskt amfetaminderivat, inducerar i en betydande minoritet av vanliga användare psykoser som liknar schizofreni . För de flesta människor försvinner denna psykos inom en månad efter abstinens, men för en minoritet kan psykosen bli kronisk. Individer som utvecklar en långvarig psykos, trots avhållsamhet från metamfetamin, har oftare en familjehistoria av schizofreni.
Det har väckts oro för att långtidsbehandling med stimulantia för ADHD kan orsaka eller förvärra paranoia , schizofreni och beteendesensibilisering . Familjehistoria av psykisk sjukdom förutsäger inte förekomsten av stimulerande toxicos hos barn med ADHD. Höga frekvenser av stimulerande medel i barndomen har noterats hos patienter med diagnosen schizofreni och bipolär sjukdom , oberoende av ADHD-diagnos. Individer med diagnosen bipolär sjukdom eller schizofreni som ordinerats stimulantia under barndomen har typiskt sett en betydligt tidigare debut av psykos och har ett allvarligare kliniskt förlopp. Det har föreslagits att denna lilla undergrupp av barn som utvecklar schizofreni efter stimulerande användning i barndomen har en inneboende genetisk sårbarhet för att utveckla psykos. Dessutom kan amfetamin orsaka en stimulerande psykos hos i övrigt friska individer; stimulerande psykos liknar ytligt schizofreni och kan feldiagnostiseras som sådan.
Hallucinogener
Läkemedel som ketamin , PCP (ängladamm) och LSD ("syra") har använts för att efterlikna schizofreni i forskningssyfte. Att använda LSD och andra psykedelika som forskningsmodell har fallit i onåd, eftersom de betydande skillnaderna mellan de droginducerade tillstånden och den typiska presentationen av schizofreni har blivit tydligare. Dissociativen ketamin och PCP anses dock fortfarande producera tillstånd som liknar varandra; de anses vara bättre modeller än stimulantia eftersom de ger både positiva och negativa symtom .
Alkohol
Cirka 3 % av personer som är alkoholberoende kommer att uppleva psykos vid akut berusning eller abstinens. Alkoholrelaterad psykos uppstår från snedvridningar av neuronala membran, genuttryck och tiaminbrist i vissa fall. Det finns bevis för att överdriven alkoholanvändning via en tändmekanism ibland kan orsaka utveckling av kronisk substansinducerad psykos som kan övergå till schizofreni hos predisponerade individer.
Användning av tobak
Personer med schizofreni tenderar att röka betydligt mer tobak än befolkningen i allmänhet. Siffrorna är exceptionellt höga bland institutionaliserade patienter och hemlösa. I en brittisk folkräkning från 1993 visade sig 74 % av personer med schizofreni som bodde på institutioner vara rökare. En studie från 1999 som täckte alla personer med schizofreni i Nithsdale , Skottland , fann en förekomst av cigarettrökning på 58 %, att jämföra med 28 % i den allmänna befolkningen . En äldre studie visade att så mycket som 88% av öppenvårdspatienter med schizofreni var rökare.
Trots den högre förekomsten av tobaksrökning har personer som diagnostiserats med schizofreni en mycket lägre chans än genomsnittet att utveckla och dö i lungcancer . Även om orsaken till detta fenomen är okänd, kan det finnas en genetisk resistens mot cancer, en biverkning av mediciner och/eller en statistisk effekt från ökad sannolikhet att dö av andra orsaker än lungcancer .
Det är av intresse att cigarettrökning påverkar leverfunktionen så att de antipsykotiska läkemedel som används för att behandla schizofreni metaboliseras snabbare. Följaktligen behöver rökare med schizofreni något högre doser av antipsykotiska läkemedel för att uppnå terapeutisk effekt.
Den ökade rökfrekvensen vid schizofreni kan uppstå från en önskan att självmedicinera med nikotin . En möjlig orsak är att rökning ger en kortsiktig förbättring av vakenhet och kognitiv funktion. Det har postulerats att mekanismen för denna effekt är att personer med schizofreni har en störning av nikotinreceptorns funktion som tillfälligt dämpas av tobaksbruk. Vissa forskare har dock ifrågasatt om självmedicinering verkligen är den bästa förklaringen till föreningen.
En studie från 1989 och en fallstudie från 2004 visade att när haloperidol administreras begränsar nikotin i vilken utsträckning det antipsykotiska läkemedlet ökar känsligheten hos dopamin-2-receptorn. Beroende på dopaminsystemet återfinns inte symtom på tardiv dyskinesi hos de nikotinadministrerade patienterna trots en cirka 70 % ökning av dopaminreceptoraktiviteten, men kontrollerna hade mer än 90 % och utvecklade symtom. En studie från 1997 visade att antipsykotisk inducerad akatisi minskade signifikant vid administrering av nikotin. Detta fynd stöder uppfattningen att tobak skulle kunna användas för att självmedicinera genom att begränsa effekterna av sjukdomen, medicineringen eller båda.
Livserfarenheter
Motgång
Risken att utveckla schizofreni har visat sig öka med antalet negativa sociala faktorer (t.ex. indikatorer på socioekonomisk nackdel eller social utestängning ) som finns i barndomen. Stressfulla livshändelser föregår i allmänhet uppkomsten av schizofreni. En personlig eller ny familjehistoria av migration är en avsevärd riskfaktor för schizofreni, som har kopplats till psykosociala motgångar, socialt nederlag från att vara en outsider, rasdiskriminering, familjedysfunktion, arbetslöshet och dåliga bostadsförhållanden . Arbetslöshet och tidig separation från föräldrar är några viktiga faktorer som är förknippade med högre frekvenser av schizofreni bland brittiska afrikanska karibiska befolkningar, jämfört med infödda afrikanska karibiska befolkningar. Detta exempel visar att sociala underlägen spelar en roll i uppkomsten av schizofreni, förutom genetisk sårbarhet.
Upplevelser av övergrepp eller trauma i barndomen är riskfaktorer för diagnosen schizofreni senare i livet. Storskaliga allmänna befolkningsstudier indikerar en ökande risk från ytterligare erfarenheter av misshandel, även om en kritisk granskning tyder på att konceptuella och metodologiska frågor kräver ytterligare forskning. Det finns vissa bevis för att motgångar kan leda till kognitiva fördomar och förändrad dopaminneurotransmission, en process som har kallats "sensibilisering". Barndomstrauma , och sorg eller separation i familjer, har visat sig vara riskfaktorer för schizofreni och psykos.
Specifika sociala upplevelser har kopplats till specifika psykologiska mekanismer och psykotiska upplevelser vid schizofreni. Dessutom har strukturella neuroimagingstudier av överlevande efter sexuella övergrepp och andra trauman ibland rapporterat fynd liknande de som finns hos vissa psykotiska patienter, såsom förtunning av corpus callosum, förlust av volym i den främre cingulate cortex och minskad hippocampus volym.
Urbanitet
Ett särskilt stabilt och replikerbart fynd har varit sambandet mellan att leva i en stadsmiljö och utvecklingen av schizofreni, även efter kontroll för faktorer som droganvändning , etnisk grupp och socialgrupps storlek . En studie av 4,4 miljoner män och kvinnor i Sverige fann en 68%–77% ökad risk för diagnostiserade psykoser för människor som lever i de mest urbaniserade miljöerna, varav en betydande andel sannolikt är schizofreni.
Effekten verkar inte bero på en högre förekomst av obstetriska komplikationer i stadsmiljöer. Risken ökar med antalet år och graden av urbant boende i barndomen och tonåren, vilket tyder på att konstanta, kumulativa och/eller upprepade exponeringar under uppväxten som förekommer oftare i urbaniserade områden är ansvariga för föreningen. De kumulativa effekterna av föroreningar i samband med stadsmiljön har föreslagits som kopplingen mellan urbanitet och den högre risken att utveckla schizofreni.
Olika möjliga förklaringar till effekten har bedömts som osannolika baserat på fyndens karaktär, inklusive smittsamma orsaker eller en allmän stresseffekt. Stadsliv tros interagera med genetisk predisposition och eftersom det verkar finnas icke-slumpmässig variation även mellan olika stadsdelar och en oberoende associering med social isolering, har det föreslagits att graden av "socialt kapital" (t.ex. graden av ömsesidigt förtroende, bindning och säkerhet i stadsdelar) kan ha en utvecklingsinverkan på barn som växer upp i stadsmiljöer.
Negativa attityder från andra ökar risken för återfall av schizofreni , i synnerhet fientlighet samt auktoritära, påträngande och/eller kontrollerande attityder ( av forskare kallat höga känslor ). Även om familjemedlemmar och betydande andra inte hålls ansvariga för schizofreni - attityder, beteenden och interaktioner mellan alla parter tas upp; ostödjande, dysfunktionella relationer kan också bidra till en ökad risk att utveckla schizofreni hos predisponerade individer. Risken för att utveckla schizofreni kan också öka genom att en individ utvecklar en mycket låg självkänsla, där ens gränser förväxlas med mammans och/eller pappans. Fasta psykologiska gränser bör fastställas mellan en själv och ens identitet och föräldrarnas. Att skjuta föräldrarnas roll i bakgrunden och utveckla en sund självkänsla kan vara en metod för återhämtning. Sociala stödsystem är mycket viktiga för dem med schizofreni och de människor som de har relationer med.
Synergistiska effekter
Experiment på möss har gett bevis för att flera stressfaktorer kan verka tillsammans för att öka risken för schizofreni. I synnerhet kombinationen av en moderns infektion under graviditeten följt av ökad stress vid början av sexuell mognad ökar markant sannolikheten för att en mus utvecklar neuropsykiatriska symtom, medan förekomsten av en av dessa faktorer utan den andra inte gör det.
Andra vyer
Schizofreni kallas en psykisk sjukdom eftersom orsakerna inte är helt kända eller förstådda. Psykiatrikerna RD Laing , Silvano Arieti, Theodore Lidz och andra har hävdat att symptomen på vad som kallas psykisk ohälsa är begripliga reaktioner på omöjliga krav som samhället och i synnerhet familjelivet ställer på utsatta individer . Laing, Arieti och Lidz var anmärkningsvärda när det gällde att värdera innehållet i psykotiska upplevelser som värda att tolka, snarare än att betrakta psykotiska upplevelser helt enkelt sekundära och möjligen meningslösa markörer för underliggande psykologisk eller neurologisk besvär. Laing beskrev elva fallstudier av personer med diagnosen schizofreni och menade att innehållet i deras handlingar och uttalanden var meningsfullt och logiskt i deras familje- och livssammanhang.
År 1956 formulerade Gregory Bateson och hans kollegor Paul Watzlawick , Donald Jackson och Jay Haley en teori om schizofreni, relaterad till Laings arbete, som härrörde från dubbelbindningssituationer där en person får olika eller motsägelsefulla meddelanden. Galenskapen var därför ett uttryck för denna nöd och bör värderas som en sörjande och transformerande upplevelse. I böckerna Schizophrenia and the Family och The Origin and Treatment of Schizophrenic Disorders rapporterar Lidz och hans kollegor sin övertygelse om att föräldrars beteende generellt kan leda till psykisk ohälsa hos barn. Arieti's Interpretation of Schizophrenia vann 1975 års vetenskapliga National Book Award i USA.
Begreppet schizofreni som ett resultat av civilisationen har vidareutvecklats av psykologen Julian Jaynes i hans bok från 1976 The Origin of Consciousness in the Breakdown of the Bicameral Mind ; han föreslog att fram till början av historisk tid var schizofreni eller liknande tillstånd det normala tillståndet för mänskligt medvetande. Detta skulle ta formen av ett " tvåkammarsinne " där ett normalt tillstånd av låg affekt, lämpligt för rutinaktiviteter, skulle avbrytas i krisögonblick av "mystiska röster" som ger instruktioner, som tidiga människor karakteriserade som ingripanden från gudarna. Psykohistoriker , å andra sidan, accepterar de psykiatriska diagnoserna. Men till skillnad från den nuvarande medicinska modellen för psykiska störningar , kan de hävda att dåligt föräldraskap i stamsamhällen orsakar shamanernas schizoida personligheter. Kommentatorer som Paul Kurtz och andra har ställt sig bakom idén att stora religiösa figurer upplevde psykos; de hörde röster och visade storhetsvanföreställningar.
Modern klinisk psykologisk forskning har visat på ett antal processer som kan utlösa episoder av schizofreni. Ett antal kognitiva fördomar och brister har identifierats. Dessa inkluderar tillskrivningsfördomar i sociala interaktioner, svårigheter att skilja inre tal från externa källors (källövervakning), svårigheter med att anpassa talet till lyssnarens behov, svårigheter i de allra tidigaste stadierna av bearbetning av visuell information (inklusive minskad latent hämning ) , och en uppmärksam partiskhet mot hot.
Vissa av dessa tendenser har visat sig förvärras eller dyka upp under känslomässig stress eller i förvirrande situationer. Liksom med relaterade neurologiska fynd är de inte vanliga för alla individer med diagnosen schizofreni, och det är inte klart hur specifika de är för schizofreni i sig. Fynden av kognitiva brister vid schizofreni är dock tillräckligt tillförlitliga och konsekventa för att vissa forskare ska kunna hävda att de kan vara delvis diagnostiska.
Nedsatt förmåga att uppskatta sina egna och andras mentala tillstånd har rapporterats vara den enskilt bästa prediktorn för dålig social kompetens vid schizofreni, och liknande kognitiva egenskaper har identifierats hos nära släktingar till personer som diagnostiserats med schizofreni, inklusive de med schizotyp personlighetsstörning . .
Ett antal känslomässiga faktorer har varit inblandade i schizofreni, med vissa modeller som sätter dem till kärnan i sjukdomen. Man trodde att uppkomsten av avtrubbad affekt innebar att de inte upplevde starka känslor, men andra studier har visat att det ofta finns en normal eller till och med förhöjd nivå av känslomässighet, särskilt som svar på negativa händelser eller stressande sociala situationer. Vissa teorier tyder på att positiva symtom på schizofreni kan bero på eller förvärras av negativa känslor, inklusive deprimerade känslor, låg självkänsla och känslor av sårbarhet, underlägsenhet eller ensamhet . Kroniska negativa känslor och missanpassningsförmåga kan förklara en del av sambandet mellan psykosociala stressorer och symptomatologi. Kritiskt och kontrollerande beteende av betydelsefulla andra (hög uttryckta känslor ) orsakar ökad emotionell upphetsning och sänkt självkänsla och en efterföljande ökning av positiva symtom som ovanliga tankar. Länder eller kulturer där schizotypa personligheter eller schizofrenisymptom är mer accepterade eller värderade tycks vara förknippade med minskad debut av, eller ökad återhämtning från, schizofreni.
Besläktade studier tyder på att innehållet i vanföreställningar och psykotiska föreställningar om schizofreni kan vara meningsfullt och spela en kausal eller förmedlande roll för att spegla individens livshistoria eller sociala omständigheter. Att ha ovanliga sociokulturella övertygelser, till exempel på grund av etnisk bakgrund, har kopplats till ökad diagnos av schizofreni. Det sätt som en individ tolkar sina vanföreställningar och hallucinationer (t.ex. som hotfulla eller som potentiellt positiva) har också visat sig påverka funktion och återhämtning hos patienter.
Andra arbetslinjer som relaterar till jaget vid schizofreni har kopplat störningen till psykologisk dissociation eller onormala tillstånd av medvetenhet och identitet som förstås ur ett fenomenologiskt perspektiv, såsom i självstörningar .
Psykiatern Tim Crow har hävdat att schizofreni kan vara det evolutionära priset vi betalar för en specialisering av språk i vänster hjärnhalva . Eftersom psykos är associerad med högre nivåer av aktivering av höger hjärnhalva och en minskning av den vanliga dominansen av vänster hjärnhalva, kan våra språkförmågor ha utvecklats till priset av att orsaka schizofreni när detta system går sönder.
Inom alternativ medicin tror vissa utövare att det finns ett stort antal fysiska orsaker till diagnosen schizofreni. Medan vissa av dessa förklaringar kan tänja på godtrogenhet, har andra (som tungmetallförgiftning och näringsobalanser) fått stöd åtminstone något av forskning.
Evolutionär psykologi
Schizofreni har ansetts vara ett evolutionärt pussel på grund av kombinationen av hög aggregerad ärftlighet, relativt hög prevalens (~1%) och minskad reproduktionsframgång. En förklaring kan vara ökad reproduktionsframgång hos nära släktingar utan symtom men denna förklaring verkar osannolik. Icke desto mindre har det hävdats att en liten tillgång av schizotypi kan öka reproduktiv framgång genom att öka egenskaper som kreativitet, verbal förmåga och emotionell känslighet.