DISC1

DISC1
Identifiers
, C1orf136, SCZD9, störd vid schizofreni 1, DISC1 scaffold protein
Externa IDs
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Disrupted in schizofreni 1 är ett protein som hos människor kodas av DISC1 -genen . I samordning med ett brett spektrum av interagerande partners har DISC1 visats delta i regleringen av cellproliferation , differentiering , migration , neuronala axon och dendritutväxt, mitokondriell transport, fission och/eller fusion och cell-till-cell-adhesion. Flera studier har visat att oreglerat uttryck eller förändrad proteinstruktur hos DISC1 kan predisponera individer för utveckling av schizofreni , klinisk depression , bipolär sjukdom och andra psykiatriska tillstånd. De cellulära funktionerna som störs av permutationer i DISC1, som leder till utvecklingen av dessa störningar, har ännu inte klart definierats och är föremål för pågående forskning. Även om nya genetiska studier av stora schizofrenikohorter har misslyckats med att implicera DISC1 som en riskgen på gennivå, var DISC1 interaktomgenuppsättningen associerad med schizofreni, vilket visar bevis från genomomfattande associationsstudier av rollen av DISC1 och interagerande partners i mottaglighet för schizofreni.

Upptäckt

År 1970 fann forskare från University of Edinburgh som utförde cytogenetisk forskning på en grupp ungdomsbrottslingar i Skottland en onormal translokation i kromosom 1 hos en av pojkarna, som också visade egenskaper hos en affektiv psykologisk störning. Efter denna första observation studerades pojkens familj och det visade sig att 34 av 77 familjemedlemmar visade samma translokation. Enligt kriterierna för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (fjärde upplagan) (eller DSM-IV ) diagnostiserades sexton av de 34 individer som identifierats ha den genetiska mutationen med psykiatriska problem. Däremot identifierades fem av de 43 opåverkade familjemedlemmarna ha psykologiska indispositioner. De psykiatriska sjukdomarna som observerades i familjen sträckte sig från schizofreni och egentlig depression till bipolär sjukdom och uppförandestörning hos ungdomar (som den ursprungliga forskningspersonen hade). Efter att ha studerat denna stora skotska familj i fyra generationer, år 2000, fick denna gen namnet "DISC1". Namnet härleddes från grunden av mutationens molekylära natur: translokationen stör direkt genen.

Betydelsen av genetiska studier

Implikationen av genetik i psykiatriska sjukdomar är inte unik för schizofreni, även om ärftligheten av schizofreni har beräknats så hög som 80%. Den fortsatta forskningen av familjen efter upptäckten av translokationen gav statistisk analys av sannolikheten för att observera den samtidiga förekomsten, eller medarvningen, av psykologiska tillstånd och translokationen. Detta koncept mättes kvantitativt med hjälp av LOD , eller logaritmen för oddsvärdet. Ju högre LOD-värdet är, desto starkare är korrelationen mellan förekomsten av translokationen och givna sjukdomar. LOD för kromosom 1-translokation och identifiering av enbart schizofreni i den skotska familjen visade sig vara 3,6. LOD-värdet för translokationen och ett bredare antal diagnoser (inklusive schizofreni, schizoaffektiv sjukdom, bipolär affektiv sjukdom och återkommande egentlig depression) visade sig vara 7,1.

Förutom stora familjebaserade studier där stamtavlor för olika familjemedlemmar undersöks, har tvillingstudier också varit en källa till stöd för forskare i utredningen av DISC1. I en metaanalys av tvillingstudier visade sig tolv av fjorton stödja det faktum att ur ett genetiskt perspektiv är schizofreni en komplex egenskap som beror på både genetiska och miljömässiga faktorer. Sådana fynd har uppmuntrat forskare att fortsätta med både makroanalys av de störningar som påverkar individer med mutationen, såväl som att utforska mikronivån.

Genplacering och transkription

DISC1-genen är belägen vid kromosom 1q 42.1 och överlappar med DISC2 öppen läsram . Flera DISC1- isoformer har identifierats på RNA- nivå, inklusive en TSNAX -DISC1 transgen splitsningsvariant, och på proteinnivå. Av de isolerade RNA-isomererna har 4 bekräftats vara översatta, nämligen lång form (L), lång variant isoform (Lv), liten isoform (S) och speciellt liten isoform (Es). Human DISC1 transkriberas som två stora splitsningsvarianter, L-form och Lv-isoform. L- och Lv-transkripten använder distala respektive proximala splitsningsställen inom exon 11. L- och Lv-proteinisoformerna skiljer sig åt med endast 22 aminosyror inom C-terminalen.

Alternativa transkriptionella splitsningsvarianter, som kodar för olika isoformer, har karakteriserats.

DISC1-homologer har identifierats i alla större ryggradsdjursfamiljer inklusive den vanliga schimpansen , rhesusapan , husmusen , brunråttan , zebrafisken , blåsfisken , nötkreaturen och hundarna ; dessutom har homologer beskrivits för ryggradslösa djur och växtfyla.

Proteinstruktur och subcellulär distribution

Proteinet som kodas av denna gen förutsägs innehålla en C-terminal domän som är rik på lindade spiralmotiv och en N-terminal globulär domän. N-terminalen innehåller två förmodade nukleära lokaliseringssignaler och ett serin-fenylalaninrikt motiv av okänd betydelse. C-terminalen innehåller flera regioner med spiralbildande potential och två leucinblixtlås som kan förmedla protein-proteininteraktioner .

Proteinet lokaliseras till kärnan , centrosomen , cytoplasman , mitokondrier , axoner och synapser . Mitokondrier är den dominerande platsen för endogent DISC1-uttryck, med minst två isoformer som upptar interna mitokondriella platser. Inga kända funktionella homologer existerar för detta protein hos människor, även om det har bred homologi med ställningsproteiner. DISC1-proteinfunktionen verkar vara mycket mångsidig och dess funktionella roll i cellulära processer är beroende av den cellulära domänen den är belägen i. Närvaron eller frånvaron av vissa proteininteraktionsdomäner eller målinriktningsmotiv kan ge specifika funktioner och påverka subcellulär målsökning, därför det är troligt att alternativ splitsning kodbestämmer både funktionen och den intracellulära platsen för DISC1.

Fungera

Många studier har gett insikt i den normala funktionen av DISC1-proteinet, även om mycket återstår att tydligt definiera. DISC1 är funktionellt involverad i flera processer som reglerar neural utveckling och hjärnmognad såsom neuronal proliferation, differentiering, migration, cAMP- signalering, cytoskelettmodulering och translationell reglering via olika signalvägar. Mycket av det man förstår om den normala funktionen av DISC1 har avslöjats genom studier på zebrafiskar och möss som modellorganismer . Hos zebrafisk är DISC1 avgörande för framhjärnans utveckling och GSK3 / β-catenin- signalering, medan DISC1-GSK3-vägen hos möss reglerar proliferationen av neurala stamceller i cortex och dentate gyrus hos vuxna . Dessa data antyder en direkt DISC1 GSK3/β-catenin-interaktion.

DISC1 fungerar genom ett rikt protein-protein-interaktionsnätverk, kallat "DISC1-interaktomen" av forskare. Bland dess kända interaktionspartners är 14-3-3ε, LIS1 och PDE4B -enzymet. DISC1 kan spela en viktig roll i neuroplasticitet via interaktioner med molekyler i cytoskelettet och centrosomen, såsom NUDEL och LIS1. Proteinet möjliggör också aktiviteten av dynein , ett mikrotubuliprotein. Kontroll av transport av mikrotubuli är involverad i neuronal migration, neuritutväxt och axonbildning.

DISC1 är starkt uttryckt under kritiska perioder av hjärnans utveckling, särskilt i de embryonala ventrikulära och subventrikulära zonerna i cortex, där neurala stamceller finns. Denna lokalisering tyder på att DISC1 är en viktig regulator av embryonal och vuxen neurogenes och kan reglera proliferation och/eller differentiering. Nivåer av proteinet i cirkulerande neurala stamceller påverkar om de differentierar till neuroner eller förblir som stamceller. Uttrycksprofilen är högst i hippocampus under utvecklingen och förblir starkt uttryckt i den vuxna dentate gyrus och olfactory bulb , regioner där vuxen neurogenes är närvarande. DISC1 har också visat sig reglera tempot för neuronal integration i hjärnan och vägledning av positionering av nya neuroner.

På grund av lokalisering av proteinet som finns vid synapsen kommer DISC1 sannolikt också att spela en nyckelroll i postsynaptisk densitet , men denna nya roll är ännu inte helt klarlagd.

Proteininteraktioner

DISC1-proteinet har ingen känd enzymatisk aktivitet; snarare utövar den sin effekt på flera proteiner genom interaktioner för att modulera deras funktionella tillstånd och biologiska aktiviteter i tid och rum. Dessa inkluderar:

DISC1

DISC1 har visat sig självassociera, bilda dimerer , multimerer och oligomerer . Förmågan hos DISC1 att bilda komplex med sig själv kan vara viktig för att reglera dess affinitet för interagerande partners såsom NDEL1 . I postmortem hjärnprover av schizofrenipatienter finns en ökning av olösliga DISC1-oligomeraggregat, vilket tyder på en vanlig koppling till andra neurologiska störningar som kännetecknas av proteinaggregation, nämligen Alzheimers sjukdom , Parkinsons sjukdom och Huntingtons sjukdom .

ATF4/ATF5

ATF4 och ATF5 är medlemmar av leucin blixtlåsaktiverande transkriptionsfaktor / CREB -familjen. De är kända för att binda till och reglera funktionen hos GABAB- receptorer i synapser och är involverade i signaltransduktion från cellmembranet till kärnan. Båda proteinerna interagerar med DISC1- och GABAB- receptorer via deras andra C-terminala leucinblixtlåsdomän, därför kan DISC1 reglera GABAB- receptorfunktionen genom sin interaktion med ATF4/ATF5.

FEZ1

DISC1 deltar i neuritutväxt genom sin interaktion med fascikulations- och förlängningsproteinet ζ-1 ( FEZ1 ). FEZ1 är en däggdjurshomolog av C. elegans UNC-76-proteinet involverat i axonal utväxt och fascikulation. Den C-terminala regionen av FEZ1 (aa 247–392) krävs för interaktion med DISC1. En DISC1-region (aa 446–633), som innehåller två sträckor med spiralformande potential är avgörande för dess interaktion med FEZ1. DISC1-FEZ1-interaktion förstärks under neurodifferentiering, och uttryck av den FEZ1-bindande domänen av DISC1 har en dominerande negativ effekt på neuritutväxt, vilket innebär samarbete mellan DISC1 och FEZ1 i denna process.

Kalirin-7

DISC1-proteinet spelar en roll i processen att reglera ryggradens form och funktion genom dess interaktioner med kalirin-7 (kal-7). Kal-7 är en regulator av ryggradsmorfologi och synaptisk plasticitet i samband med neuronal aktivitet. Kal-7-beroende reglering av ryggradsbildning sker genom dess aktivitet som en GDP/GTP-utbytesfaktor för Rac1 . Aktivering av rac1 av kal-7 leder till ökad ryggradsstorlek och synaptisk styrka genom reglering av aktincytoskelettet av rac1. DISC1 kan binda till kal-7, vilket begränsar dess tillgång till rac1, och i sin tur reglerar spinalbildningen. Aktivering av NMDA-receptorer orsakar dissociation av DISC1 och kal-7, vilket lämnar kal-7 tillgänglig för att aktivera rac1.

MAP1A

DISC1 visar stark interaktion med det mikrotubuli-associerade proteinet MAP1A som kontrollerar polymerisationen och stabiliseringen av mikrotubulinätverk i neuroner och därigenom påverkar cellform och intracellulär transport av vesiklar och organeller . MAP1A binder till den bortre N-terminalen (aa 293–696) av DISC1, och aminoterminalen av DISC1 binder till LC2-subenheten av MAP1A. LC2-underenheten av MAP1A innehåller en aktinbindande domän och är nödvändig och tillräcklig för mikrotubulibindning och polymerisation , därför kan DISC1 reglera förmågan hos MAP1A att polymerisera och stabilisera mikrotubuli och trafikproteiner till deras korrekta lokalisering i den synaptiska arkitekturen.

NDEL1/NUDEL

DISC1 är lokaliserad till centrosomen, cellens primära organiseringscentrum för mikrotubuli, via interaktion med kärndistributionsgenhomolog-liknande 1 ( NDEL1 , även kallad NUDEL), där den är en del av ett proteinkomplex involverat i cytoskelettprocesser för neuronal migration, inklusive nukleokinesis och neuritutväxt. NUDEL är också känt för att spela en roll i axonregenerering och har en ytterligare DISC1-modulerad funktion som ett cysteinendopeptidas . Lokalisering av NUDEL till axoner är beroende av uttryck av DISC1. NUDEL binder till en 100 aminosyrors domän av DISC1 (aa 598–697) som innehåller en lindad spiraldomän och en leucinblixtlås. Aminosyradomänen av NUDEL som binder DISC1 är de karboxylterminala 100 aminosyrorna i proteinet (aa 241–345), som innehåller ett cytoplasmatiskt dyneinbindningsställe .

PCM1/Pericentriolärt material

Proteinet Pericentriolar Material 1 (PCM1) som är associerat med ciliautveckling i CNS interagerar direkt med Disrupted-In-Schizophrenia 1 (DISC1) och calmodulin 1 (CALM1) proteiner. Kamiya et al. har visat att PCM1, DISC1 och BBS4 alla kan störa neuronal organisation i musen när deras uttryck är nedreglerat. Markörer vid genen pericentriolar material 1 (PCM1) har visat genetisk association med schizofreni i flera schizofrenifallkontrollstudier. Återsekvensering av det genomiska DNA:t från forskningsfrivilliga som hade ärvt haplotyper associerade med schizofreni visade en treonin- och isoleucin-felkänningsmutation i exon 24 som kan förändra strukturen och funktionen av PCM1 (rs370429). Denna mutation hittades endast som en heterozygot hos nittioåtta schizofrena forskningspersoner och kontroller av ett totalt urval av 2 246 fall- och kontrollpersoner. Bland de nittioåtta bärarna av rs370429 var sextiosju drabbade av schizofreni. Samma alleler och haplotyper associerades med schizofreni i både London- och Aberdeen-prover. En annan potentiell etiologisk basparförändring i PCM1 var rs445422 som förändrade en splitsningsplatssignal. En ytterligare mutation, rs208747, visades genom elektroforetiska mobilitetsskiftanalyser för att skapa eller förstöra ett promotortranskriptionsfaktorställe. Fem ytterligare icke-synonyma förändringar i exoner hittades också. Med tanke på antalet och identiteten av haplotyperna associerade med schizofreni måste ytterligare etiologiska basparförändringar existera inom och runt PCM1-genen. Fynden i relation till PCM1 stöder rollen av DISC1 också att vara ett känsligt locus för schizofreni.

Andra interaktioner inkluderar: ACTN2 , CEP63 , EIF3A , RANBP9 och SPTBN4 .

Kliniska implikationer

Avvikelser av DISC1 anses vara en generaliserad riskfaktor vid stora psykiatriska sjukdomar och har också varit inblandade i minnesbrist och onormala mönster av hjärnaktivitet. DISC1-translokation ökar risken för att utveckla schizofreni, bipolär sjukdom eller egentlig depression med cirka 50 gånger jämfört med den allmänna befolkningen. Ansträngningar att modellera DISC1-sjukdomsbiologi hos transgena möss, Drosophila och zebrafisk har gett psykiatriska sjukdomsimplikationer relaterade till DISC1-mutationer. Ingen specifik variant är dock konsekvent associerad med utveckling av psykiska störningar, vilket indikerar allelisk heterogenitet vid psykiatrisk sjukdom. Effekten av varianter i DISC1-genen på uttryck och proteinfunktion är ännu inte klart definierad och associerade varianter är inte nödvändigtvis orsakande.

Schizofreni

Schizofreni drabbar 1 % av den allmänna befolkningen och är mycket ärftlig, vilket ger en indikation på en genetisk grund. DISC1 har associerats med neurologiska avvikelser såsom vanföreställningar, brister i långtids- och arbetsminne , minskning av volymen av grå substans i hippocampus och prefrontala regioner. Dessa avvikelser ses också som symtom på schizofreni. Eftersom DISC1-funktionen är involverad i neurogenes och neuroplasticitet, kan sårbarhet för schizofreni involvera dysfunktion i hippocampus, en hjärnregion där neurogenes hos vuxna förekommer. Möss som uttrycker den dominant-negativa formen av DISC1 har visat sig vara allt mer mottagliga för försämrad verklighetstester, ett kännetecken för psykos.

Autism och Aspergers syndrom

År 2008 avslöjade en genetisk screening av 97 finska familjer som drabbats av autism och Aspergers syndrom upprepade DNA-sekvenser i DISC1-genen hos dem som diagnostiserats med autism. Dessutom visade sig en enda nukleotidförändring i genen vara närvarande hos 83 % av familjemedlemmarna med Aspergers syndrom. En färsk familjestudie har rapporterat en stor kromosom 1-deletion som inkluderar förlust av DISC1 hos en ung pojke med diagnosen autism. En koppling mellan DISC1-duplicering och autism har också föreslagits genom upptäckten av en sju-genersduplicering som inkluderar DISC1 som bärs av två bröder med autism och mild retardation. Dessa förändringar hos personer med sjukdomen är dock sällsynta, eftersom ingen hittades i en screening av 260 belgare med autism.

Transgena modellorganismstammar genererade med muterad eller frånvarande DISC1 tyder på att genen kan bidra till åtminstone några autistiska abnormiteter. Möss med sänkta nivåer av DISC1-uttryck uppvisar onormalt svar på elektrisk stimulering, en minskning av dopaminsyntes och en oförmåga att filtrera onödig sensorisk information. Studier av uttryck av mutant DISC1 prenatalt och postnatalt har visat varierande effekter, vilket indikerar möjligheten att tidigt postnatalt uttryck av mutant DISC1 orsakar drag av autism. Många fler studier är nödvändiga för att bekräfta dessa förslag.

Bipolär sjukdom

Kopplingsstudier i utökade familjer multipliceras med bipolär sjukdom ger också bevis för DISC1 som en genetisk faktor i bipolär sjukdoms etiologi. 1998 genomfördes en uppföljningsstudie av den stora skotska familjen där DISC1 först upptäcktes. Ytterligare familjemedlemmar med den ursprungliga translokationen som utvecklade allvarlig psykotisk sjukdom, inklusive bipolär sjukdom, identifierades.

Forskningsanvisningar

Eftersom DISC1-undersökningen fortsätter att vara ett framväxande studieområde kvarstår många obesvarade frågor om proteinets biologiska funktion och dess implikationer vid psykiatriska störningar. En djupgående förståelse av DISC1 som en genetisk riskfaktor för psykiatriska störningar ger ett möjligt mål för utveckling av nya läkemedelsterapier och förebyggande åtgärder. De vägar som regleras av DISC1-interaktion kan ge möjliga vägar för terapeutiska möjligheter att vända relaterade brister. Definitiv genetisk arkitektur, riskfördelning och deras korrelation med prognos är avgörande för att bestämma svar på nya läkemedelsbehandlingar.

Förutom DISC1 har antisenspartnern identifierats som DISC2, en icke-kodande RNA-gen som kan vara involverad i regleringen av genlokuset. Struktur och funktion för DISC2 förblir dock okänd och kan ge insikt i hur DISC1 regleras.

Sällsynta mutationer i DISC1 andra än den ursprungliga translokationen har upptäckts och kräver ytterligare undersökning. Vidare återstår posttranslationell bearbetning och dess effekt på isoformexpression, som också bidrar till proteinfunktionen och kan vara involverad i vissa former av sjukdomar, att studera. Förmågan att förutsäga effekterna av olika typer av mutationer på proteinfunktion och resulterande psykiatrisk fenotyp är avgörande för utvecklingen av riktade behandlingar.

Familjestudier fortsätter att ge ett viktigt tillvägagångssätt för att fördjupa förståelsen av genens biologiska natur och dess kliniska implikationer. Medan den ursprungliga skotska familjen där DISC1 upptäcktes fortfarande övervägs, har andra familjepopulationer i olika länder också blivit fokus för forskning under det senaste decenniet. År 2005 befanns en amerikansk familj också ha en ramförskjutningsmutation i DISC1-genen, som återigen samsegregerade med schizofreni och schizoaffektiv sjukdom. Kännetecknad av en deletion av fyra baspar hittades mutationen hos två syskon, ett med schizofreni och det andra med schizoaffektiv sjukdom. Liknande studier har också gjorts med taiwanesiska och finska familjer.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DISC1&oldid=1109652283 "