Dopaminhypotes om schizofreni

Dopaminhypotesen om schizofreni eller dopaminhypotesen om psykos är en modell som tillskriver de positiva symptomen på schizofreni till en störd och hyperaktiv dopaminerg signaltransduktion . Modellen drar bevis från observationen att ett stort antal antipsykotika har dopaminreceptorantagonistiska effekter . Teorin menar dock inte att dopaminöverflöd är en fullständig förklaring till schizofreni. Snarare är överaktiveringen av D2-receptorer, specifikt, en effekt av den globala kemiska synaptiska dysregleringen som observeras i denna störning.

Introduktion

Vissa forskare har föreslagit att dopaminsystem i den mesolimbiska vägen kan bidra till de "positiva symtomen" av schizofreni, medan problem med dopaminfunktionen inom den mesokortikala vägen kan vara ansvariga för de "negativa symtomen", såsom avolition och alogi . Onormalt uttryck, sålunda kan distribution av D2- receptorn mellan dessa områden och resten av hjärnan också vara inblandad i schizofreni, speciellt i den akuta fasen. Ett relativt överskott av dessa receptorer inom det limbiska systemet innebär att Brocas område , som kan producera ologiskt språk, har en onormal koppling till Wernickes område, som förstår språket men inte skapar det. Notera att variation i fördelning observeras inom individer, så abnormiteter av denna egenskap spelar sannolikt en betydande roll i alla psykologiska sjukdomar. Individuella förändringar produceras av skillnader inom glutamaterga vägar inom det limbiska systemet, som också är inblandade i andra psykotiska syndrom. Bland förändringarna av både synaptisk och global struktur observeras de mest betydande avvikelserna i den uncinate fasciculus och cingulate cortex . Kombinationen av dessa skapar en djupgående dissymmetri av prefrontal hämmande signalering, förskjuten positivt mot den dominerande sidan. Så småningom cingulate gyrus atrofierad mot den främre, på grund av långvarig depression (LTD) och långvarig potentiering (LTP) från de onormalt starka signalerna tvärs över hjärnan. Detta, i kombination med ett relativt underskott i GABAergic input till Wernickes område, förskjuter balansen av bilateral kommunikation över corpus callosum posteriort. Genom denna mekanism blir den hemisfäriska kommunikationen kraftigt förskjuten mot vänster/dominant posterior. Som sådant kan spontant språk från Brocas sprida sig genom det limbiska systemet till den tertiära hörselbarken . Denna retrograda signalering till tinningloberna som resulterar i att parietalloberna inte känner igen det som inre leder till hörselhallucinationer som är typiska för kronisk schizofreni.

Dessutom observeras betydande volymminskningar i kortikal grå substans vid denna störning. Specifikt atrofierar den högra hjärnhalvan mer, medan båda sidor visar en markant minskning av frontal och bakre volym. Detta indikerar att onormal synaptisk plasticitet inträffar, där vissa återkopplingsslingor blir så potentierade, andra får liten glutaminerg överföring. Detta är ett direkt resultat av den onormala dopaminerga tillförseln till striatum, och således (indirekt) avhämning av talamusaktivitet. Den excitatoriska karaktären hos dopaminerga överföringar betyder att glutamathypotesen om schizofreni är oupplösligt sammanflätad med denna förändrade funktion. 5-HT reglerar också monoaminneurotransmittorer, inklusive dopaminerg överföring. Specifikt 5-HT2A- receptorn kortikal ingång till basalganglierna och många typiska och atypiska antipsykotika är antagonister vid denna receptor. Flera antipsykotika är också antagonister vid 5-HT2C- receptorn, vilket leder till dopaminfrisättning i de strukturer där 5-HT2C uttrycks; striatum, prefrontal cortex, nucleus accumbens, amygdala, hippocampus (alla strukturer indikerade i denna sjukdom), och för närvarande anses vara en anledning till varför antipsykotika med 5HT2C-antagonistiska egenskaper förbättrar negativa symtom . Mer forskning behövs för att förklara den exakta karaktären av den förändrade kemiska överföringen i denna sjukdom.

Nya bevis på en mängd olika djurmodeller av psykoser, såsom sensibilisering av djurbeteende med [ citat behövs amfetamin eller fencyklidin ( PCP, Angel Dust), eller överskott av steroider ], eller genom att ta bort olika gener ( COMT , DBH , GPRK6, RGS9 , RIIbeta), eller framkallande av hjärnskador hos nyfödda djur, eller förlossning av djur onormalt genom kejsarsnitt, inducerar alla en markant beteendeöverkänslighet för dopamin och en markant ökning av antalet dopamin D2-receptorer i högaffinitetstillståndet för dopamin. Detta senare arbete antyder att det finns flera gener och neuronala vägar som kan leda till psykos och att alla dessa multipla psykosvägar konvergerar via D2-receptorns högaffinitetstillstånd, det gemensamma målet för alla antipsykotika, typiska eller atypiska. Kombinerat med mindre hämmande signalering från talamus och andra basala ganglistrukturer, från hyoptrofi den onormala aktiveringen av cingulate cortex, specifikt runt Brocas och Wernickes områden, kan onormal D 2 agonism underlätta de självförstärkande, ologiska språkmönster som finns hos sådana patienter . Vid schizofreni har denna återkopplingsslinga utvecklats, vilket producerade den utbredda neurala atrofin som är karakteristisk för denna sjukdom. Patienter på neuroleptiska eller antipsykotiska läkemedel har betydligt mindre atrofi inom dessa avgörande områden. Som sådan är tidig medicinsk intervention avgörande för att förhindra att dessa djupa brister i bilateral kommunikation utvecklas till grunden för alla psykotiska störningar. Avancerad, kronisk schizofreni kan inte ens svara på klozapin , som anses vara det mest effektiva antipsykotiska läkemedlet, som sådant är ett botemedel mot mycket avancerad schizofreni sannolikt omöjligt genom användning av några moderna antipsykotika, så värdet av tidig intervention kan inte betonas nog.

Diskussion

Bevis för dopaminhypotesen

Stimulerande medel som amfetamin och kokain ökar nivåerna av dopamin i hjärnan och kan orsaka symtom på psykos, särskilt efter stora doser eller långvarig användning. Detta kallas ofta för " amfetaminpsykos " eller "kokainpsykos", men kan ge upplevelser som nästan inte går att skilja från de positiva symtom som är förknippade med schizofreni. På liknande sätt kan de som behandlas med dopaminförstärkande levodopa för Parkinsons sjukdom uppleva psykotiska biverkningar som efterliknar symptomen på schizofreni. Upp till 75 % av patienterna med schizofreni har ökade tecken och symtom på sin psykos vid utmaning med måttliga doser av metylfenidat eller amfetamin eller andra dopaminliknande föreningar, alla ges i doser där normala kontrollfrivilliga inte har några psykologiskt störande effekter.

Vissa studier av funktionell neuroimaging har också visat att efter att ha tagit amfetamin visar patienter med diagnosen schizofreni högre nivåer av dopaminfrisättning (särskilt i striatum) än icke-psykotiska individer. Emellertid inkluderar de akuta effekterna av dopaminstimulerande medel eufori, vakenhet och överdriven självförtroende; dessa symtom påminner mer om mani än schizofreni. Sedan 2000-talet har flera PET- studier bekräftat en förändrad synteskapacitet av dopamin i det nigrostriatala systemet, vilket visar på en dopaminerg dysreglering.

En grupp läkemedel som kallas fenotiaziner , inklusive antipsykotika som klorpromazin , har visat sig motverka dopaminbindning (särskilt vid receptorer som kallas D2 - dopaminreceptorer ) och minska positiva psykotiska symtom. Denna observation utvidgades därefter till andra antipsykotiska läkemedelsklasser, såsom butyrofenoner inklusive haloperidol . Kopplingen stärktes av experiment på 1970-talet som antydde att antipsykotiska läkemedels bindningsaffinitet för D 2 dopaminreceptorer verkade vara omvänt proportionell mot deras terapeutiska dos. Denna korrelation, som tyder på att receptorbindning är kausalt relaterad till terapeutisk styrka, rapporterades av två laboratorier 1976.

Personer med schizofreni verkar ha en hög grad av självmedicinering med nikotin ; den terapeutiska effekten uppstår troligen genom dopaminmodulering av nikotinacetylkolinreceptorer .

Det fanns dock kontroverser och motstridiga fynd om huruvida postmortemfynd var resultatet av drogtolerans mot kronisk antipsykotisk behandling. Jämfört med framgången med postmortem-studier för att hitta djupgående förändringar av dopaminreceptorer, har avbildningsstudier med SPECT- och PET -metoder i läkemedelsnaiva patienter i allmänhet misslyckats med att hitta någon skillnad i dopamin D2- receptordensitet jämfört med kontroller. Jämförbara resultat i longitudinella studier visar: "Särskild tonvikt läggs på metodologiska begränsningar i den befintliga litteraturen, inklusive brist på tillförlitlighetsdata, klinisk heterogenitet mellan studier och otillräcklig studiedesign och statistik," föreslås för att förbättra framtida longitudinella neuroimagingstudier av behandling effekter vid schizofreni En nyligen genomförd granskning av avbildningsstudier vid schizofreni visar på förtroende för teknikerna, samtidigt som man diskuterar sådana operatörsfel. År 2007 sa en rapport: "Under det senaste decenniet visade resultaten av hjärnavbildningsstudier med användning av PET och SPECT hos schizofrena patienter en tydlig dysreglering av det dopaminerga systemet."

Nyligen genomförda fynd från metaanalyser tyder på att det kan finnas en liten förhöjning av dopamin D 2 -receptorer hos läkemedelsfria patienter med schizofreni, men graden av överlappning mellan patienter och kontroller gör det osannolikt att detta är kliniskt meningsfullt. Medan granskningen av Laruelle erkände att fler platser hittades med metylspiperon, diskuterade den de teoretiska orsakerna bakom en sådan ökning (inklusive monomer-dimer-jämvikten) och krävde att mer arbete skulle göras för att "karakterisera" skillnaderna. Dessutom kan nyare antipsykotisk medicin (kallad atypisk antipsykotisk medicin) vara lika potent som äldre medicin (kallad typisk antipsykotisk medicin) samtidigt som den påverkar serotoninfunktionen och har något mindre dopaminblockerande effekt. Dessutom har dysfunktion i dopaminvägen inte på ett tillförlitligt sätt visat sig korrelera med symptomdebut eller svårighetsgrad. HVA- nivåer korrelerar trendmässigt med symtomens svårighetsgrad. Under appliceringen av debrisoquin blir denna korrelation signifikant.

Att ge en mer exakt förklaring av denna diskrepans i D2- receptorn har försökts av en betydande minoritet. Radioligandavbildningsmätningar involverar monomer- och dimerförhållandet och "kooperativitetsmodellen". Kooperativitet är en kemisk funktion i studiet av enzymer. Dopaminreceptorer interagerar med sin egen typ, eller andra receptorer för att bilda högre ordningsreceptorer såsom dimerer, via samverkansmekanismen. Philip Seeman har sagt: "Vid schizofreni ökar därför tätheten av [11C] metylspiperonställen , vilket återspeglar en ökning av monomerer, medan densiteten för [11C] raklopridställen förblir densamma, vilket indikerar att den totala populationen av D 2 monomerer och dimerer förändras inte." (På ett annat ställe har Seeman sagt att metylspiperon möjligen binder med dimerer) Med denna skillnad i mätteknik i åtanke använder den ovan nämnda metaanalysen resultat från 10 olika ligander. Överdrivna ligandbindningsresultat såsom SDZ GLC 756 (som används i figuren) förklarades med hänvisning till denna monomer-dimer-jämvikt.

Enligt Seeman, "... Många obduktionsstudier har konsekvent visat att D2- receptorer är förhöjda i striata hos patienter med schizofreni". Författarna var dock oroade över att effekten av medicinering kanske inte har redovisats fullt ut. Studien introducerade ett experiment av Abi-Dargham et al. där det visades att medicinfria levande personer med schizofreni hade fler D 2 -receptorer involverade i den schizofrena processen och mer dopamin. Sedan dess har en annan studie visat att sådana förhöjda procentandelar i D2- receptorer är hjärnomfattande (med en annan ligand, som inte behövde utarmning av dopamin). I en studie från 2009 visade Annisa Abi-Dagham et al . bekräftade resultaten av hennes tidigare studie angående ökade D 2 -receptorer i baslinjen hos personer med schizofreni och visar en korrelation mellan denna storleksordning och resultatet av amfetaminstimuleringsexperiment.

Vissa djurmodeller av psykoser liknar dem för beroende - uppvisar ökad rörelseaktivitet. För de hondjur med tidigare sexuell erfarenhet sker amfetaminstimulering snabbare än för oskulder. Det finns ingen studie om manlig motsvarighet eftersom studierna är tänkta att förklara varför kvinnor upplever missbruk tidigare än män.

Även 1986 var effekten av antipsykotika på receptormätning kontroversiell. En artikel i Science försökte klargöra om ökningen enbart berodde på medicinering genom att använda drognaiva personer med schizofreni: "Fyndet att D 2 dopaminreceptorer är avsevärt ökade hos schizofrena patienter som aldrig har behandlats med neuroleptika väcker möjligheten att dopaminreceptorer är involverade i själva processen för schizofreni sjukdom. Alternativt kan det ökade antalet D 2 -receptorer återspegla presynaptiska faktorer såsom ökade endogena dopaminnivåer (16). I båda fallen stöder våra fynd hypotesen att dopaminreceptoravvikelser förekommer hos obehandlade schizofrena patienter." (Experimentet använde 3-N-[11C]metylspiperon – samma som nämnts av Seeman detekterar D2- monomerer och bindningen var dubbelt så stor som kontrollerna.)

Man tror fortfarande att dopamin-mesolimbiska vägar kan vara hyperaktiva, vilket resulterar i hyperstimulering av D2- receptorer och positiva symtom. Det finns också växande bevis för att omvänt, mesokortikal väg dopaminprojektioner till den prefrontala cortex kan vara hypoaktiva (underaktiva), vilket resulterar i hypostimulering av D 1 receptorer, vilket kan vara relaterat till negativa symtom och kognitiv försämring. Överaktivitet och underaktivitet i dessa olika regioner kan vara kopplade, och kanske inte beror på en primär dysfunktion av dopaminsystemen utan på mer allmänna neuroutvecklingsproblem som föregår dem. Ökad dopaminkänslighet kan vara en vanlig slutlig väg. Gründer och Cumming hävdar att av de som lever med schizofreni och andra dopaminerga relaterade sjukdomar kan upp till 25 % av dessa patienter tyckas ha dopaminerga markörer inom det normala intervallet.

Ett annat fynd är ett sexfaldigt överskott av bindningsställen okänsliga för testmedlet, racloprid; Seeman sa att denna ökning troligen berodde på ökningen av D2- monomerer . En sådan ökning av monomerer kan ske via kooperativitetsmekanismen som är ansvarig för D2 High och D2 Low , de överkänsliga och lågkänsliga tillstånden för D2- dopaminreceptorn . Mer specifikt kan "en ökning av monomerer vara en grund för dopaminöverkänslighet".

Genetiska och andra biopsykosociala riskfaktorer

Genetiska bevis har föreslagit att det kan finnas gener , eller specifika varianter av gener, som kodar för mekanismer involverade i dopaminfunktionen, vilket kan vara vanligare hos personer som upplever psykos eller diagnostiserats med schizofreni. Avancerad teknologi har lett till möjligheten att utföra Genome-Wide Association (GWA) studier. Dessa studier identifierar ofta sedda singelnukleotidpolymorfismer (SNP) som är associerade med vanliga, men komplexa sjukdomar. Genetiska varianter som hittats på grund av GWA-studier kan ge insikter om försämringar i dopaminerg funktion . Dopaminrelaterade gener kopplade till psykos på detta sätt inkluderar COMT , DRD4 och AKT1 .

Även om genetik spelar en viktig roll vid uppkomsten av schizofreni, måste andra biopsykosociala faktorer också beaktas. Samtidigt som Hennsler och kollegor fokuserar på risken för schizofreni hos andra generationens migranter, berättar Hennsler och kollegor att dopaminhypotesen om schizofreni kan vara en förklaring. Vissa migranter som har haft negativa upplevelser i sitt värdland, såsom rasism, främlingsfientlighet och dåliga levnadsförhållanden, visade sig ha höga stressnivåer, vilket ökade dopaminerga neurotransmissioner. Denna ökning av dopaminerga neurotransmission kan ses i striatum och amygdala, som båda är områden i hjärnan som bearbetar aversiva stimuli.

Bevis mot dopaminhypotesen

Ytterligare experiment, utförda när nya metoder utvecklades (särskilt förmågan att använda PET- skanning för att undersöka läkemedelsverkan i hjärnan hos levande patienter) utmanade uppfattningen att mängden dopaminblockering var korrelerad med klinisk nytta. Dessa studier visade att vissa patienter hade över 90 % av sina D 2 -receptorer blockerade av antipsykotiska läkemedel, men visade liten minskning av deras psykoser. Detta inträffar främst hos patienter som har haft psykosen i tio till trettio år. Minst 90-95 % av patienterna i första avsnittet svarar dock på antipsykotika vid låga doser och gör det med en D 2 -beläggning på 60-70 %. Det antipsykotiska läkemedlet aripiprazol upptar över 90 % av D2- receptorerna , men detta läkemedel är både en agonist och en antagonist vid D2- receptorer .

Dessutom, även om dopaminhämmande mediciner modifierar dopaminnivåerna inom några minuter, är den associerade förbättringen av patientens symtom vanligtvis inte synlig på åtminstone flera dagar, vilket tyder på att dopamin kan vara indirekt ansvarig för sjukdomen.

På liknande sätt visade sig andra generationens antipsykotiska läkemedel – de atypiska antipsykotika – vara lika effektiva som äldre typiska antipsykotika för att kontrollera psykoser, men mer effektiva för att kontrollera de negativa symtomen, trots att de har lägre affinitet för dopaminreceptorer än för olika andra neurotransmittorreceptorer. Nyare arbete har emellertid visat att atypiska antipsykotiska läkemedel såsom klozapin och quetiapin binder och binder ur snabbt och upprepade gånger till dopamin D 2 -receptorn. Alla dessa läkemedel uppvisar omvända agonistiska effekter på 5-HT 2A/2C- receptorerna, vilket betyder att serotoninavvikelser också är involverade i den komplexa konstellationen av neurologiska faktorer som predisponerar en för de självförstärkande språkbaserade psykologiska bristerna som finns i alla former av psykoser.

Den excitatoriska signalsubstansen glutamat tros nu också vara associerad med schizofreni. Fencyklidin (även känd som PCP eller "Angel Dust") och ketamin , som båda blockerar glutamatreceptorer ( NMDA ), är kända för att orsaka psykoser som åtminstone något liknar schizofreni, vilket ytterligare tyder på att psykos och kanske schizofreni inte helt kan förklaras i termer av dopaminfunktion, men kan också involvera andra signalsubstanser.

På samma sätt finns det nu bevis som tyder på att det kan finnas ett antal funktionella och strukturella anomalier i hjärnan hos vissa personer som diagnostiserats med schizofreni, såsom förändringar i densitet av grå substans i frontal- och tinningloberna . Det verkar därför som om det finns flera orsaker till psykos och schizofreni, inklusive genmutationer och anatomiska lesioner. Många hävdar att andra teorier om orsaken till schizofreni kan vara mer tillförlitliga i vissa fall, såsom glutamathypotesen , GABA-hypotesen, dyskopplingshypotesen och Bayesiansk slutledningshypotes.

Psykiatern David Healy har hävdat att läkemedelsföretagen på ett olämpligt sätt har främjat dopaminhypotesen om schizofreni som en avsiktlig och kalkylerad förenkling till förmån för läkemedelsmarknadsföring.

Förhållande med glutamat

Forskning har visat betydelsen av glutamatreceptorer , speciellt N-metyl-D-aspartatreceptorer (NMDAR), förutom dopamin i etiologin till schizofreni. Onormal NMDAR-överföring kan förändra kommunikationen mellan kortikala regioner och striatum. Möss med endast 5 % av de normala nivåerna av NMDAR uttryckte schizofreniliknande beteenden som ses i djurmodeller av schizofreni medan möss med 100 % av NMDAR betedde sig normalt. Schizofrent beteende hos möss med låg NMDAR har effektivt behandlats med antipsykotika som sänker dopamin. NMDAR och dopaminreceptorer i den prefrontala cortex är associerade med kognitiva försämringar och arbetsminnesbrister som vanligtvis ses vid schizofreni. Råttor som har fått en NMDAR-antagonist uppvisar en signifikant minskning av prestationsförmågan på kognitiva uppgifter. Råttor som får en dopaminantagonist (antipsykotisk) upplever en vändning av de negativa effekterna av NMDAR-antagonisten. Glutamatobalanser verkar orsaka onormal funktion i dopamin. När nivåerna av glutamat är låga är dopamin överaktivt och resulterar i uttrycket schizofrena symtom.

Kombinerade nätverk av dopamin, serotonin och glutamat

Psykofarmakologen Stephen M. Stahl föreslog i en recension av 2018 att i många fall av psykos, inklusive schizofreni, bidrog tre sammankopplade nätverk baserade på dopamin, serotonin och glutamat - var och en för sig eller i olika kombinationer - till en överexcitation av dopamin D2-receptorer i ventral striatum .

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Dopamine_hypothesis_of_schizophrenia&oldid=1118741550 "