Parkin (protein)

För annan användning, se Parkin (disambiguation) .

PRKN
Tillgängliga strukturer PDB Ortologisk sökning: Lista över PDB-id-koder
Identifierare
	, parkin RBR E3 ubiquitin proteinligas, AR-JP, LPRS2, PDJ, PARK2, Parkin
Externa IDs
Genplacering ( Human ) Chr. Band Start Slutet
Genplacering ( Mus ) Chr. Band Start Slutet
RNA uttrycksmönster Bgee Mänsklig Mus (ortolog) BioGPS
Genontologi Molekylär funktion Cellkomponent Biologisk process Källor: Amigo / QuickGO
Ortologer Arter Mänsklig Mus Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (protein) Plats (UCSC) PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Parkin är ett 465- aminosyrarester E3 ubiquitinligas , ett protein som hos människor och möss kodas av PARK2 - genen . Parkin spelar en avgörande roll i ubiquitination - processen där molekyler kovalent märks med ubiquitin (Ub) och riktas mot nedbrytning i proteasomer eller lysosomer . Ubiquitination involverar sekventiell verkan av tre enzymer. Först binder ett E1 ubiquitin-aktiverande enzym till inaktivt Ub i eukaryota celler via en tioesterbindning och mobiliserar det i en ATP-beroende process. Ub överförs sedan till ett E2 ubiquitin-konjugerande enzym innan det konjugeras till målproteinet via ett E3 ubiquitin-ligas. Det finns en mängd E3-ligaser, som skiljer sig i struktur och substratspecificitet för att möjliggöra selektiv inriktning av proteiner till intracellulär nedbrytning.

mitokondriernas yttre membran vid cellulär förolämpning och förmedlar rensningen av skadade mitokondrier via autofagi och proteasomala mekanismer. Parkin förbättrar också cellöverlevnad genom att undertrycka både mitokondrieberoende och oberoende apoptos . Mutationer är associerade med mitokondriell dysfunktion, vilket leder till neuronal död i Parkinsons sjukdom och avvikande metabolism vid tumörbildning .

Strukturera

Parkins exakta funktion är okänd; proteinet är emellertid en komponent i ett multiprotein E3 ubiquitinligaskomplex som i sin tur är en del av ubiquitin-proteasomsystemet som förmedlar målinriktningen av proteiner för nedbrytning . är kända för att orsaka en familjär form av Parkinsons sjukdom som kallas autosomal recessiv juvenil Parkinsons sjukdom (AR-JP) Parkin beskrivs dessutom vara nödvändigt för mitofagi (autofagi av mitokondrier).

Hur förlust av funktion hos parkinproteinet leder till dopaminerg celldöd vid denna sjukdom är dock oklart. Den rådande hypotesen är att parkin hjälper till att bryta ned ett eller flera proteiner som är giftiga för dopaminerga neuroner. Förmodade substrat för parkin inkluderar synphilin-1 , CDC-rel1, cyclin E , p38 tRNA-syntas, Pael-R , synaptotagmin XI, sp22 och parkin själv (se även ubiquitinligas ). Dessutom innehåller parkin ett C-terminalt motiv som binder PDZ-domäner . Parkin har visat sig associera på ett PDZ-beroende sätt med PDZ-domänen som innehåller proteinerna CASK och PICK1 .

A. Schematiskt diagram som avgränsar arrangemanget av parkins funktionella domäner. B. Tecknad representation av parkin i dess autoinhiberade tillstånd, med det katalytiska cysteinet i RING2 tilltäppt av RING0 medan Ubl och REP-linker förhindrar E2 från att binda till RING1. RING0, RING1, IBR och RING2 koordinerar vardera två Zn-joner (ungefärlig plats betecknad med grå cirklar) för strukturell stabilitet, vilket leder till en stökiometri på 8 Zn2+/parkin.

Liksom andra medlemmar av RING-between-RING (RBR)-familjen av E3-ligaser, har parkin två RING-fingerdomäner och en i-between-RING-region (IBR). RING1 bildar bindningsstället för E2 Ub-konjugerande enzym medan RING2 innehåller den katalytiska cysteinresten (Cys431) som klyver Ub från E2 och övergående binder den till E3 via en tioesterbindning. Ub-överföringen underlättas av närliggande rester histidin His433, som accepterar en proton från Cys431 för att aktivera den, och glutamat Glu444, som är involverad i autoubiquitination. Tillsammans bildar dessa den katalytiska triaden , vars montering krävs för parkinaktivering. Parkin innehåller också en N-terminal Ub-liknande domän (Ubl) för specifik substratigenkänning , en unik RING0-domän och en repressorregion (REP) som toniskt undertrycker ligasaktivitet.

Under vilande förhållanden gör den tätt lindade konformationen av parkin det inaktivt, eftersom åtkomst till den katalytiska RING2-resten är steriskt blockerad av RING0, medan E2-bindningsdomänen på RING1 blockeras av Ubl och REP. Aktiverande stimuli stör dessa interdomäninteraktioner och inducerar parkin att kollapsa längs RING1-RING0-gränssnittet. Det aktiva stället för RING2 dras mot E2-Ub bundet till RING1, vilket underlättar bildningen av Ub-tioester-mellanprodukten. Parkinaktivering kräver fosforylering av serin Ser65 i Ubl med serin/treoninkinas , PINK1 . Tillsats av ett laddat fosfat destabiliserar hydrofoba interaktioner mellan Ubl och angränsande subregioner, vilket minskar autoinhiberande effekter av denna N-terminala domän. Ser65Ala missense-mutationer visade sig ta bort Ub-parkin-bindning samtidigt som de hämmade parkinrekrytering till skadade mitokondrier. PINK1 fosforylerar också Ub vid Ser65, vilket påskyndar dess utsläpp från E2 och förbättrar dess affinitet för parkin.

Även om strukturella förändringar efter fosforylering är osäkra, avslöjade kristallisering av parkin en katjonisk ficka i RING0 bildad av lysin- och argininrester Lys161, Arg163 och Lys211 som bildar ett förmodat fosfatbindningsställe. Med tanke på att RING0 är unik för parkin och att dess hydrofoba gränssnitt med RING1 begraver Cys431 i inaktiv parkin, kan inriktning av fosforylerad Ub och/eller Ubl mot denna bindningsnisch vara avgörande för att demontera autoinhibitoriska komplex under parkinaktivering.

Fungera

Mitofagi

Parkin spelar en avgörande roll i mitofagi och eliminering av reaktiva syrearter . Mitofagi är eliminering av skadade mitokondrier i autofagosomer och är beroende av en positiv återkopplingscykel som involverar synergistisk verkan av parkin och PINK1. Efter allvarlig cellulär förolämpning förhindrar nedskärning av mitokondriell membranpotential import av PINK1 i mitokondriella matrisen och får den att aggregera på det yttre mitokondriella membranet (OMM). Parkin rekryteras till mitokondrier efter depolarisering och fosforyleras av PINK1, som samtidigt fosforylerar Ub förkonjugerat till mitokondriella membranproteiner. PINK1- och Ub-fosforylering underlättar parkinaktivering och ytterligare sammansättning av mono- och poly-Ub-kedjor. Med tanke på närheten av dessa kedjor till PINK1, är ytterligare fosforylering av Ub vid Ser65 sannolikt, vilket potentierar parkinmobilisering och substrat ubiquitination i en självförstärkande cykel .

Parkinsubstrat inkluderar mitofusinerna Mfn1 och Mfn2, som är stora GTPaser som främjar mitokondrierfusion till dynamiska, rörformiga komplex som maximerar effektiviteten av oxidativ fosforylering . Men vid mitokondriell skada är nedbrytning av fusionsproteiner nödvändig för att separera dem från nätverket via mitokondriell fission och förhindra korruption av friska mitokondrier. Parkin krävs därför före mitofagi eftersom det ubiquinerar Mfn1/2, vilket märker det för proteasomal nedbrytning. Proteomiska studier identifierade ytterligare OMM-proteiner som parkinsubstrat, inklusive fissionsprotein FIS, dess adapter TBC1D15 och translokas TOMM20 och TOMM70 som underlättar förflyttning av proteiner som PINK1 över OMM. Miro (eller RHOT1 / RHOT2 ) är ett OMM-protein som är kritiskt för axonal transport , och kan vara ubiquitinated och riktas mot proteasomal nedbrytning av parkin. Miro-nedbrytning producerade en markant minskning av migration av komprometterade mitokondrier längs axoner av mushippocampusneuroner , vilket förstärkte betydelsen av parkin för att separera defekta mitokondrier från deras fungerande motsvarigheter och begränsa den rumsliga spridningen av mitokondriell dysfunktion, före autofagi .

Under mitofagi riktar parkin sig mot VDAC1 , en spänningsstyrd anjonkanal som genomgår en konformationsförändring vid depolarisering av mitokondriell membran, vilket exponerar en cytosolisk domän för ubiquitination. Tystnad av VDAC1-uttryck i HeLa -celler reducerade signifikant parkinrekryteringen till depolariserade mitokondrier och deras efterföljande eliminering, vilket belyser den kritiska rollen för VDAC1 som en selektiv markör för mitokondriell skada och anstiftare av mitofagi. Efter Ub-konjugering rekryterar parkin autofagireceptorer som p62, TAX1BP1 och CALCOCO2 , vilket underlättar sammansättningen av autofagosomer som smälter defekta mitokondrier.

Cellöverlevnad

Genom aktivering av NF-KB- signalering ökar parkin överlevnad och skyddar celler från stressinducerad apoptos. Vid cellulär förolämpning aktiverar parkin den katalytiska HOIP- subenheten av en annan E3-ligas LUBAC. HOIP utlöser sammansättning av linjära Ub- polymerer på NF-KB essentiell modulator (NEMO), vilket förstärker transkriptionen av mitokondriell GTPas OPA1 . Ökad OPA1- translation upprätthåller cristae- strukturen och minskar cytokrom C- frisättning från mitokondrier, vilket hämmar kaspas -medierad apoptos. Viktigt är att parkin aktiverar HOIP med större styrka än andra LUBAC-associerade faktorer HOIL-1 och sharpin, vilket innebär att parkinmobilisering avsevärt ökar toleransen mot måttliga stressorer .

Parkin har DNA- bindningsaffinitet och ger en dosberoende minskning av transkription och aktivitet av pro-apoptotisk faktor p53 . Transfektion av p53- promotorn med trunkerade versioner av parkin till SH-SY5Y- neuroner avslöjade att parkin direkt binder till p53 -promotorn via dess RING1-domän. Omvänt kan parkin vara ett transkriptionellt mål för p53 i H460-lungceller, där det förmedlar tumörsuppressorverkan av p53. Med tanke på dess roll i mitokondriell homeostas , hjälper parkin p53 att upprätthålla mitokondriell andning samtidigt som det begränsar glukosupptag och laktatproduktion , vilket förhindrar uppkomsten av Warburg-effekten under tumörbildning. Parkin höjer ytterligare cytosoliska glutationnivåer och skyddar mot oxidativ stress , vilket karakteriserar det som en kritisk tumörsuppressor med antiglykolytiska och antioxidanta egenskaper .

Klinisk signifikans

Parkinsons sjukdom

PARK2 ( OMIM *602544 ) är parkingenen som kan orsaka en form av autosomal recessiv juvenil Parkinsons sjukdom ( OMIM 600116 ) på grund av en mutation i parkinproteinet. Denna form av genetisk mutation kan vara en av de vanligaste kända genetiska orsakerna till tidig Parkinsons sjukdom . I en studie av patienter med Parkinsons sjukdom före 40 års ålder (10 % av alla PD-patienter) hade 18 % parkinmutationer, med 5 % homozygota mutationer. Patienter med en autosomal recessiv familjehistoria av parkinsonism är mycket mer benägna att bära på parkinmutationer om åldern vid debuten är mindre än 20 (80 % mot 28 % med debut över 40 år).

Patienter med parkinmutationer (PARK2) har inte Lewy-kroppar . Sådana patienter utvecklar ett syndrom som nära liknar den sporadiska formen av PD; dock tenderar de att utveckla symtom i mycket yngre ålder. Hos människor funktionsförlustmutationer i Parkin PARK2 -genen varit inblandade i 50 % av ärvda och 15 % av sporadiska former av Parkinsons sjukdom (PD) som debuterar under ungdomar. Medan PD traditionellt sett betraktas som ett sent degenerativt tillstånd som kännetecknas av alfa-synuklein -berikade Lewy-kroppar , är autosomal recessiv PD på grund av parkinmutationer ofta tidigt inträdande och saknar de ubiquitinerade proteinavlagringarna som är patognomoniska för sporadisk PD. Parkin-mutant PD kan också innebära förlust av noradrenerga neuroner i locus coeruleus tillsammans med den kännetecknande degenerationen av dopaminerga neuroner i substantia nigra pars compacta (SNpc). Emellertid liknar dess symtom de vid idiopatisk PD, med patienter som uppvisar viloskakningar , postural instabilitet och bradykinesi .

Även om mitokondrier är väsentliga för ATP-generering i alla eukaryota celler , är katekolaminerga neuroner särskilt beroende av sin korrekta funktion för att eliminera reaktiva syrearter som produceras av dopaminmetabolism och för att tillhandahålla höga energibehov för katekolaminsyntes. Deras mottaglighet för oxidativ skada och metabolisk stress gör katekolaminerga neuroner sårbara för neurotoxicitet associerad med avvikande reglering av mitokondriell aktivitet, vilket antas förekomma vid både ärftlig och idiopatisk PD. Till exempel rapporterades ökad oxidativ stress i neuroner, skelettmuskulatur och blodplättar , motsvarande reducerad aktivitet av komplex I i elektrontransportkedjan hos PD-patienter, medan deletioner i mitokondriella genomet hittades i SNpc.

I enlighet med dess kritiska roll i mitokondriell kvalitetskontroll har mer än 120 patogena, PD-inducerande mutationer karakteriserats på parkin. Sådana mutationer kan vara ärftliga eller stokastiska och är associerade med strukturell instabilitet, minskad katalytisk effektivitet och avvikande substratbindning och ubiquitinering. Mutationer kan generellt delas in i tre grupper, beroende på var de befinner sig. För det första kan de som är samlade runt Zn-koordinerande rester på RING och IBR äventyra strukturell integritet och försämra katalys . En andra klass av mutationer, inklusive Thr240Arg, påverkar rester i och runt E2-bindningsstället och förändrar autoinhibering av RING1 av REP. Slutligen försämrar Cys431Phe- och Gly430Asp-mutationer ligasaktiviteten på det katalytiska stället och minskar parkinfunktionen avsevärt.

Upptäckten av många icke-mitokondriella parkinsubstrat förstärker parkins betydelse i neuronal homeostas, utöver dess roll i mitokondriell reglering. Potenta neuroprotektiva förmågor hos parkin för att dämpa dopaminerg neurotoxicitet, mitokondriell svullnad och excitotoxicitet visades i cellkulturer som överuttrycker parkin, även om förekomsten av sådana mekanismer vid fysiologiska parkinnivåer in vivo ännu inte är bekräftad. Ett annat parkinsubstrat, synphilin-1 (kodas av SNCAIP ), är ett alfa-synuklein-interagerande protein som är berikat i kärnan av Lewy-kroppar och ubiquitinerat av parkin på ett sätt som avskaffats av familjära PD-associerade mutationer. Parkin kan främja aggregering av alfa-synuklein och synfilin-1 till Lewy-kroppar, som är konjugerade till Lys63-kopplade poly-Ub-kedjor och riktade mot autofagisk nedbrytning. Parkinmutationer hämmar därför denna mekanism, vilket leder till toxisk ackumulering av lösliga proteiner som överbelastar proteasomen. Proteinaggregation utlöser neuronal toxicitet, samtidigt som det står för bristen på ubiquitinerade Lewy-kroppar i parkin-mutant PD. På liknande sätt minskar nativt parkin döden av SH-SY5Y-neuroner genom att ubiquitinera andra Lewy-kroppsbeståndsdelar, såsom p38- subenheten av aminoacyl-tRNA-syntetaskomplex och långt uppströms elementbindande protein 1 genom tillsats av Lys48-kopplade poly-Ub-kedjor och styra dem mot proteasomal nedbrytning. Parkin påverkar också axonal transport och vesikelfusion genom ubiquitination av tubulin respektive synaptotagmin XI ( SYT11 ), vilket ger det en modulerande roll i synapsfunktionen .

Slutligen skyddar parkin dopaminerga neuroner från cytotoxicitet inducerad av PD-mimetiskt 6-OHDA , medierat av undertryckande av neuronalt p53-uttryck och dess nedströms aktivering av den apoptotiska kaskaden. Flera PD-associerade parkinmutationer är lokaliserade till RING1 och kan försämra dess förmåga att binda och nedreglera p53- promotorn, vilket leder till förbättrat p53-uttryck. Parkin-mutant PD-patienter uppvisar också en fyrfaldig ökning av p53- immunreaktivitet , vilket insinuerar att misslyckande med parkinmedierad anti-apoptos kan vara involverad i etiologin för PD.

Tumörbildning

I överensstämmelse med Parkins potenta antitumörogena förmågor har negativa mutationer och deletioner rapporterats i olika tumörer. Till exempel reducerades antalet PARK2- kopior i 85% av glioblastomproverna medan lungcancer var associerad med heterozygot deletion av PARK2 vid 6q25-q27-lokuset. Parkinbrist minskade ytterligare sjukdomsfri överlevnad hos infrarödbestrålade möss utan att öka tumörincidensen, vilket tyder på att parkinbrist ökar känsligheten för tumörfrämjande händelser snarare än att tumörbildningen initieras. På liknande sätt undertryckte kromosomavbrott i PARK2 uttrycket av afadins ställningsprotein i bröstcancer , vilket innebar epitelial integritet, förbättrade metastaserande potential och försämrade övergripande prognos . Haploinsufficient PARK2 -uttryck, antingen på grund av minskat antal kopior eller DNA- hypermetylering , upptäcktes ytterligare vid spontan kolorektal cancer där det accelererade alla stadier av intestinal adenomutveckling i musmodeller. Parkin är därför en potent modulator av tumörprogression, utan att direkt anstifta tumörbildning.

Interaktioner

Parkin (ligas) har visat sig interagera med:

• Alfa-synuklein ,
• CASK ,
• CUL1 ,
• FBXW7 och
• GPR37 ,
• HSPA1A ,
• HSPA8 ,
• Multisyntetaskomplex hjälpkomponent p38 ,
• PDCD2 ,
• SEPT5 ,
• SNCAIP ,
• STUB1 ,
• SYT11 och
• Ubiquitin C.

Vidare läsning

•   Saito M, Matsumine H, Tanaka H, ​​Ishikawa A, Matsubayashi S, Hattori Y, Mizuno Y, Tsuji S (januari 1997). "[Kliniska egenskaper och kopplingsanalys av autosomal recessiv form av juvenil parkinsonism (AR-JP)]". Nihon Rinsho. Japanese Journal of Clinical Medicine . 55 (1): 83–8. PMID 9014427 .
•    Fishman PS, Oyler GA (juli 2002). "Betydningen av parkingenen och proteinet för att förstå Parkinsons sjukdom". Aktuella rapporter om neurologi och neurovetenskap . 2 (4): 296–302. doi : 10.1007/s11910-002-0004-7 . PMID 12044248 . S2CID 21068281 .
•   Takahashi R (juni 2002). "[Funktion av Parkin]". Seikagaku. Journal of Japanese Biochemical Society . 74 (6): 471–6. PMID 12138708 .
•    West AB, Maidment NT (mars 2004). "Genetik för Parkin-länkad sjukdom". Human Genetik . 114 (4): 327–36. doi : 10.1007/s00439-003-1074-6 . PMID 14727181 . S2CID 23264061 .
•   Mata IF, Lockhart PJ, Farrer MJ (april 2004). "Parkingenetik: en modell för Parkinsons sjukdom" . Human molekylär genetik . 13 Spec No 1 (90001): R127-33. doi : 10.1093/hmg/ddh089 . PMID 14976155 .
•    Baptista MJ, Cookson MR, Miller DW (februari 2004). "Parkin och alfa-synuklein: motståndsåtgärder i patogenesen av Parkinsons sjukdom" . Neurovetenskapsmannen . 10 (1): 63–72. doi : 10.1177/1073858403260392 . PMID 14987449 . S2CID 84671340 .
•    Kahle PJ, Haass C (juli 2004). "Hur binder parkin ubiquitin till Parkinsons sjukdom?" . EMBO-rapporter . 5 (7): 681–5. doi : 10.1038/sj.embor.7400188 . PMC 1299099 . PMID 15229644 .
•    Pankratz N, Foroud T (april 2004). "Genetik för Parkinsons sjukdom" . NeuroRx . 1 (2): 235–42. doi : 10.1602/neurorx.1.2.235 . PMC 534935 . PMID 15717024 .
•    Suzuki H (september 2006). "Protein-proteininteraktioner i däggdjurshjärnan" . Journal of Physiology . 575 (Pt 2): 373–7. doi : 10.1113/jphysiol.2006.115717 . PMC 1819454 . PMID 16840513 .
•    Hattori N, Machida Y, Sato S, Noda K, Iijima-Kitami M, Kubo S, Mizuno Y (2006). "Molekylära mekanismer för nigral neurodegeneration i Park2 och reglering av parkinprotein av andra proteiner". Journal of Neural Transmission. Supplementum . Journal of Neural Transmission. Supplementa. 70 (70): 205–8. doi : 10.1007/978-3-211-45295-0_31 . ISBN 978-3-211-28927-3 . PMID 17017530 .
•    Matsumine H, Saito M, Shimoda-Matsubayashi S, Tanaka H, ​​Ishikawa A, Nakagawa-Hattori Y, Yokochi M, Kobayashi T, Igarashi S, Takano H, Sanpei K, Koike R, Mori H, Kondo T, Mizutani Y, Schäffer AA, Yamamura Y, Nakamura S, Kuzuhara S, Tsuji S, Mizuno Y (mars 1997). "Lokalisering av en gen för en autosomal recessiv form av juvenil Parkinsonism till kromosom 6q25.2-27" . American Journal of Human Genetics . 60 (3): 588–96. PMC 1712507 . PMID 9042918 .
•    Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H, Yamamura Y, Minoshima S, Yokochi M, Mizuno Y, Shimizu N (april 1998). "Mutationer i parkingenen orsakar autosomal recessiv juvenil parkinsonism". Naturen . 392 (6676): 605–8. Bibcode : 1998Natur.392..605K . doi : 10.1038/33416 . PMID 9560156 . S2CID 4432261 .
•   Matsumine H, Yamamura Y, Hattori N, Kobayashi T, Kitada T, Yoritaka A, Mizuno Y (april 1998). "En mikrodeletion av D6S305 i en familj av autosomal recessiv juvenil parkinsonism (PARK2)". Genomik . 49 (1): 143–6. doi : 10.1006/geno.1997.5196 . PMID 9570960 .
•    Tassin J, Dürr A, de Broucker T, Abbas N, Bonifati V, De Michele G, Bonnet AM, Broussolle E, Pollak P, Vidailhet M, De Mari M, Marconi R, Medjbeur S, Filla A, Meco G, Agid Y Brice A (juli 1998). "Kromosom 6-kopplad autosomal recessiv tidig Parkinsonism: koppling i europeiska och algeriska familjer, utvidgning av det kliniska spektrumet och bevis på en liten homozygot deletion i en familj. Den franska studiegruppen för Parkinsons sjukdom Genetics och European Consortium on Genetic Mottaglighet vid Parkinsons sjukdom" . American Journal of Human Genetics . 63 (1): 88–94. doi : 10.1086/301934 . PMC 1377254 . PMID 9634531 .
•   Hattori N, Matsumine H, Asakawa S, Kitada T, Yoshino H, Elibol B, Brookes AJ, Yamamura Y, Kobayashi T, Wang M, Yoritaka A, Minoshima S, Shimizu N, Mizuno Y (augusti 1998). "Punktmutationer (Thr240Arg och Gln311Stop) [korrigering av Thr240Arg och Ala311Stop] i Parkingenen". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 249 (3): 754–8. doi : 10.1006/bbrc.1998.9134 . PMID 9731209 .
•    Lücking CB, Abbas N, Dürr A, Bonifati V, Bonnet AM, de Broucker T, De Michele G, Wood NW, Agid Y, Brice A (oktober 1998). "Homozygota deletioner i parkingenen i europeiska och nordafrikanska familjer med autosomal recessiv juvenil parkinsonism. European Consortium on Genetic Susceptibility in Parkinsons Disease och den franska Parkinsons Disease Genetics Study Group". Lancet . 352 (9137): 1355–6. doi : 10.1016/S0140-6736(05)60746-5 . PMID 9802278 . S2CID 44409075 .
•   Abbas N, Lücking CB, Ricard S, Dürr A, Bonifati V, De Michele G, Bouley S, Vaughan JR, Gasser T, Marconi R, Broussolle E, Brefel-Courbon C, Harhangi BS, Oostra BA, Fabrizio E, Böhme GA Pradier L, Wood NW, Filla A, Meco G, Denefle P, Agid Y, Brice A (april 1999). "En mängd olika mutationer i parkingenen är ansvariga för autosomal recessiv parkinsonism i Europa. Franska studiegruppen för Parkinsons sjukdomsgenetik och det europeiska konsortiet för genetisk mottaglighet vid Parkinsons sjukdom" . Human molekylär genetik . 8 (4): 567–74. doi : 10.1093/hmg/8.4.567 . PMID 10072423 .
•    Sunada Y, Saito F, Matsumura K, Shimizu T (oktober 1998). "Differentiellt uttryck av parkingenen i den mänskliga hjärnan och perifera leukocyter". Neurovetenskapsbrev . 254 (3): 180–2. doi : 10.1016/S0304-3940(98)00697-1 . PMID 10214987 . S2CID 32794960 .
•    Shimura H, Hattori N, Kubo S, Yoshikawa M, Kitada T, Matsumine H, Asakawa S, Minoshima S, Yamamura Y, Shimizu N, Mizuno Y (maj 1999). "Immunohistokemisk och subcellulär lokalisering av Parkinprotein: frånvaro av protein hos autosomal recessiv juvenil parkinsonismpatienter". Annals of Neurology . 45 (5): 668–72. doi : 10.1002/1531-8249(199905)45:5<668::AID-ANA19>3.0.CO;2-Z . PMID 10319893 . S2CID 37299782 .

externa länkar

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW inlägg om Parkin Typ av Juvenil Parkinsons sjukdom
• parkin+protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)