CTP-syntetas
 | |||||||||
| CTP- | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| syntasidentifierare | |||||||||
| EG nr. | 6.3.4.2 | ||||||||
| CAS-nr. | 9023-56-7 | ||||||||
| Databaser | |||||||||
| IntEnz | IntEnz-vy | ||||||||
| BRENDA | BRENDA inträde | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme-vy | ||||||||
| KEGG | KEGG inträde | ||||||||
| MetaCyc | Metabolisk väg | ||||||||
| PRIAM | profil | ||||||||
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDB summa | ||||||||
| Genontologi | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
CTP-syntas är ett enzym ( EC 6.3.4.2 ) involverat i pyrimidinbiosyntes som interkonverterar UTP och CTP .
Reaktionsmekanism
CTP (cytidintrifosfat) syntetas katalyserar det sista engagerade steget i pyrimidinnukleotidbiosyntesen:
ATP + UTP + glutamin → ADP + Pi + CTP + glutamat
Det är det hastighetsbegränsande enzymet för syntesen av cytosinnukleotider från både de novo- och uridinräddningsvägarna.
Reaktionen fortskrider genom den ATP-beroende fosforyleringen av UTP på 4-syreatomen, vilket gör 4-kolatomen elektrofilisk och känslig för reaktion med ammoniak. Källan till aminogruppen i CTP är glutamin , som hydrolyseras i en glutaminamidotransferasdomän för att producera ammoniak. Detta kanaliseras sedan genom det inre av enzymet till syntetasdomänen. Här reagerar ammoniak med mellanprodukten 4-fosforyl UTP.
Isozymer
Två isozymer med CTP-syntasaktivitet finns hos människor, kodade av följande gener:
Strukturera
Aktivt CTP-syntas existerar som ett homotetrameriskt enzym. Vid låga enzymkoncentrationer och i frånvaro av ATP och UTP existerar CTP-syntas som inaktiv monomer. När enzymkoncentrationen ökar, polymeriserar den först till en dimer (som formen som visas till vänster) och bildar, i närvaro av ATP och UTP, en tetramer.
Enzymet innehåller två huvuddomäner, ansvariga för aminotransferas- respektive syntasaktiviteten. Amidotransferasdomänerna är belägna borta från tetramergränssnitten och påverkas inte av det oligomera tillståndet. ATP-bindningsstället och CTP-bindningsstället i syntasdomänen är belägna vid tetramergränssnittet. Det är av denna anledning som ATP och UTP krävs för tetramerisering.
förordning
CTP-syntas regleras exakt av de intracellulära koncentrationerna av CTP och UTP, och både hCTPS1 och hCTPS2 har setts vara maximalt aktiva vid fysiologiska koncentrationer av ATP, GTP och glutamin.
Aktiviteten av humant CTPS1 isozym har visats hämmas av fosforylering. Ett stort exempel på detta är fosforylering av Ser-571-resten av glykogensyntaskinas 3 (GSK3) som svar på låga serumbetingelser. Dessutom har Ser568 setts vara fosforylerad av kaseinkinas 1, vilket hämmar CTP-syntasaktivitet.
CTP är också föremål för olika former av allosterisk reglering . GTP fungerar som en allosterisk aktivator som starkt främjar hydrolysen av glutamin, men som också hämmar glutaminberoende CTP-bildning vid höga koncentrationer. Detta verkar för att balansera de relativa mängderna purin och pyrimidinnukleotider . Reaktionsprodukten CTP fungerar också som en allosterisk inhibitor. Trifosfatbindningsstället överlappar det för UTP, men nukleosiddelen av CTP binder i en alternativ ficka mittemot bindningsstället för UTP.
CTP-syntasnivåer har visat sig vara beroende av nivåer av transkriptionsfaktorn Myc . I sin tur krävs CTP-syntasaktivitet för Myc-relaterade fenotyper.
Glutaminanalogen DON har också setts fungera som en irreversibel hämmare och har använts som ett medel mot cancer .
Filament
CTP-syntas har rapporterats bilda filament i flera olika organismer. Dessa inkluderar bakterier ( C. crescentus ), jäst ( S. cerevisiae ), fruktflugor ( D. melanogaster ) och mänskliga celler. Dessa filamentösa strukturer har kallats cytoplasmatiska stavar och ringar, cytoophidia (från grekiskan "cyto" som betyder cell och "ophidium" som betyder orm, på grund av strukturernas morfologi) eller helt enkelt CTP-syntasfilament. Det har visats att filamentering nedreglerar eller uppreglerar CTP-syntasaktivitet beroende på art. I Drosophila bildar bara en av CTP-syntasisoformen glödtråden. Sedan upptäckten av detta nya sätt för enzymreglering i CTP-syntas har flera andra enzymer visat sig uppvisa liknande egenskaper, vilket tyder på att detta är en viktig och välbevarad strategi för enzymatisk reglering. CTP-syntas förblir ett modellenzym för studiet av filamentbildning.
Klinisk signifikans
Uppreglerad CTP-syntasaktivitet har i stor utsträckning setts i tumörer hos människor och gnagare.
Mutationer i CTP-syntaset har visat sig ge resistens mot cytotoxiska läkemedel såsom cytosin arabinosid (ara-C) i en kinesisk hamster ovarie (CHO) cellmodell av leukemi även om sådana mutationer inte hittades hos mänskliga patienter med ara-C-resistens.
Se även
Vidare läsning
- Veillette A, Davidson D (juni 2014). "Immunologi: När lymfocyter tar slut." Naturen . 510 (7504): 222–3. Bibcode : 2014Natur.510..222V . doi : 10.1038/nature13346 . PMID 24870231 . S2CID 4468136 .
externa länkar
- CTP+syntetas vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
