RHOT2
| RHOT2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifiers | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ARHT2, C16orf39, MIRO-2, MIRO2, RASL, ras homolog familjemedlem T2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa IDs | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mitokondriell Rho GTPase 2 är ett enzym som hos människor kodas av RHOT2 -genen . Som en Miro- proteinisoform underlättar proteinet mitokondriell transport genom att fästa mitokondrierna till motor-/adapterkomplexet. Genom sin nyckelroll i mitokondriell transport är RHOT2 involverad i mitokondriell homeostas och apoptos , såväl som Parkinsons sjukdom (PD).
Strukturera
Hos däggdjur är RHOT2 en av två Miro-isoformer. Båda isoformerna delar en struktur som består av två EF-handmotiv som länkar två GTP-bindande domäner och en C-terminal transmembrandomän som fäster proteinet till det yttre mitokondriella membranet (OMM). EF-handmotiven fungerar som bindningsställen för adapterproteinet Milton och den tunga kinesinkedjan . Dessa domäner kan också binda kalciumjoner, och bindningen resulterar i en konformationsförändring som dissocierar mitokondriella ytan från kinesin.
Fungera
RHOT2 är en medlem av Rho GTPase-familjen och en av två isoformer av proteinet Miro: RHOT1 (Miro1) och RHOT2 (Miro2). Jämfört med resten av Rho GTPase-familjen anses Miro-isoformerna vara atypiska på grund av deras olika reglering. Dessutom uttrycks Miro-isoformerna endast i mitokondrierna.
Miro associerar med Milton ( TRAK1 / 2 ) och motorproteinerna kinesin och dynein för att bilda det mitokondriella motor-/adapterkomplexet. Miro fungerar för att binda komplexet till mitokondrien medan komplexet transporterar mitokondrien via mikrotubuli i celler. Även om Miro huvudsakligen har studerats i neuroner , har proteinet också observerats delta i transporten av mitokondrier i lymfocyter mot inflammerade endotel.
Motor-/adapterkomplexet regleras av kalciumjonnivåer. Vid höga koncentrationer stoppar kalciumjoner mitokondriell transport genom att binda Miro, vilket gör att komplexet lossnar från organellen. Med tanke på att fysiologiska faktorer som aktivering av glutamatreceptorer i dendriter, aktionspotentialer i axoner och neuromodulatorer kan höja kalciumjonnivåerna, tjänar denna regleringsmekanism sannolikt till att hålla mitokondrier i sådana områden för att ge kalciumjonbuffring och aktiv export och därmed upprätthålla homeostas.
Dessutom reglerar Miro mitokondriell fusion och mitofagi i samband med mitofusin. Enligt en modell avskiljs skadade mitokondrier från friska mitokondrier genom nedbrytningen av Miro och mitofusin. Miro-nedbrytning stoppar deras rörelse medan nedbrytning av mitofusin hindrar dem från att smälta samman med friska mitokondrier, vilket underlättar deras eliminering av autofagosomer.
Klinisk signifikans
Studier tyder på att Miro kan vara involverad i PD. I neuroner interagerar Miro med två nyckelproteiner involverade i PD, PINK1 och Parkin. Efter depolarisering av mitokondrierna, fosforylerar PINK1 Miro på flera platser, inklusive S156, och Parkin ubiquitinates Miro, och riktar den mot proteasomal nedbrytning. Nedbrytning av Miro stoppar sedan mitokondriell transport.
Även om Rho GTPase-familjen är nära förknippad med cancerprogression , finns det få studier som visar ett sådant samband med de atypiska Miro-proteinerna.
Interaktioner
RHOT1 har visat sig interagera med:
- ALEX3 ,
- DISC1 ,
- Dynein ,
- HUMMR,
- kinesin tung kedja (KHC),
- Mitofusin ( MFN1 / MFN2 ),
- Milton ( TRAK1 / TRAK2 ),
- Parkin ,
- PINK1 , och
- OGT .
Vidare läsning
- Daniels RJ, Peden JF, Lloyd C, Horsley SW, Clark K, Tufarelli C, Kearney L, Buckle VJ, Doggett NA, Flint J, Higgs DR (feb 2001). "Sekvens, struktur och patologi för den fullständigt kommenterade terminalen 2 Mb av den korta armen av human kromosom 16" . Human molekylär genetik . 10 (4): 339–52. doi : 10.1093/hmg/10.4.339 . PMID 11157797 .
- Aspenström P, Fransson A, Saras J (Jan 2004). "Rho GTPaser har olika effekter på organisationen av aktinfilamentsystemet" . The Biochemical Journal . 377 (Pt 2): 327–37. doi : 10.1042/BJ20031041 . PMC 1223866 . PMID 14521508 .
- Shan Y, Hexige S, Guo Z, Wan B, Chen K, Chen X, Ma L, Huang C, Zhao S, Yu L (2004). "Kloning och karakterisering av mus Arht2-genen som kodar för ett förmodat atypiskt GTPas". Cytogenetisk och genomforskning . 106 (1): 91–7. doi : 10.1159/000078568 . PMID 15218247 . S2CID 34129201 .
- Colland F, Jacq X, Trouplin V, Mougin C, Groizeleau C, Hamburger A, Meil A, Wojcik J, Legrain P, Gauthier JM (juli 2004). "Funktionell proteomikkartläggning av en mänsklig signalväg" . Genomforskning . 14 (7): 1324–32. doi : 10.1101/gr.2334104 . PMC 442148 . PMID 15231748 .
- Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S, Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (okt 2005). "Mot en karta i proteomskala över det mänskliga protein-proteininteraktionsnätverket". Naturen . 437 (7062): 1173–8. Bibcode : 2005Natur.437.1173R . doi : 10.1038/nature04209 . PMID 16189514 . S2CID 4427026 .
- Fransson S, Ruusala A, Aspenström P (jun 2006). "De atypiska Rho GTPaserna Miro-1 och Miro-2 har viktiga roller i mitokondriell trafficking". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 344 (2): 500–10. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.03.163 . PMID 16630562 .