RHOT1
| RHOT1- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ARHT1, MIRO-1, MIRO1, ras homolog familjemedlem T1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mitokondriell Rho GTPase 1 (MIRO1) är ett enzym som hos människor kodas av RHOT1 -genen på kromosom 17. Som en Miro - proteinisoform underlättar proteinet mitokondriell transport genom att fästa mitokondrierna till motor-/adapterkomplexet. Genom sin nyckelroll i mitokondriell transport är RHOT1 involverad i mitokondriell homeostas och apoptos , såväl som Parkinsons sjukdom (PD) och cancer .
Strukturera
Hos däggdjur är RHOT1 en av två Miro-isoformer. Båda isoformerna delar en struktur som består av två EF-handmotiv som länkar två GTP-bindande domäner och en C-terminal transmembrandomän som fäster proteinet till det yttre mitokondriella membranet (OMM). EF-handmotiven fungerar som bindningsställen för adapterproteinet Milton och den tunga kinesinkedjan . Dessa domäner kan också binda kalciumjoner, och bindningen resulterar i en konformationsförändring som dissocierar mitokondriella ytan från kinesin.
Fungera
RHOT1 är en medlem av Rho GTPase-familjen och en av två isoformer av proteinet Miro: RHOT1 (Miro1) och RHOT2 (Miro2). Jämfört med resten av Rho GTPase-familjen anses Miro-isoformerna vara atypiska på grund av deras olika reglering. Dessutom uttrycks Miro-isoformerna endast i mitokondrierna.
Miro associerar med Milton ( TRAK1 / 2 ) och motorproteinerna kinesin och dynein för att bilda det mitokondriella motor/adaptorkomplexet. Miro fungerar för att binda komplexet till mitokondrien medan komplexet transporterar mitokondrien via mikrotubuli i celler. Även om Miro huvudsakligen har studerats i neuroner , har proteinet också observerats delta i transporten av mitokondrier i lymfocyter mot inflammerade endotel.
Motor-/adapterkomplexet regleras av kalciumjonnivåer. Vid höga koncentrationer stoppar kalciumjoner mitokondriell transport genom att binda Miro, vilket gör att komplexet lossnar från organellen. Med tanke på att fysiologiska faktorer som aktivering av glutamatreceptorer i dendriter, aktionspotentialer i axoner och neuromodulatorer kan höja kalciumjonnivåerna, tjänar denna regleringsmekanism sannolikt till att hålla mitokondrier i sådana områden för att ge kalciumjonbuffring och aktiv export och därmed upprätthålla homeostas.
Dessutom reglerar Miro mitokondriell fusion och mitofagi i samband med mitofusin. Enligt en modell avskiljs skadade mitokondrier från friska mitokondrier genom nedbrytningen av Miro och mitofusin. Miro-nedbrytning stoppar deras rörelse medan nedbrytning av mitofusin hindrar dem från att smälta samman med friska mitokondrier, vilket underlättar deras eliminering av autofagosomer.
Även om de exakta mekanismerna återstår att belysa, har RHOT1 varit inblandad i att främja kaspasberoende apoptos.
Klinisk signifikans
Studier tyder på att Miro kan vara involverad i PD. I neuroner interagerar Miro med två nyckelproteiner involverade i PD, PINK1 och Parkin. Efter depolarisering av mitokondrierna, fosforylerar PINK1 Miro på flera platser, inklusive S156, och Parkin ubiquitinates Miro, och riktar den mot proteasomal nedbrytning. Nedbrytning av Miro stoppar sedan mitokondriell transport.
Även om Rho GTPase-familjen är nära förknippad med cancerprogression, finns det få studier som visar ett sådant samband med de atypiska Miro-proteinerna. Ändå har RHOT1 varit inblandad i pankreascancer som en tumörsuppressor genom dess reglering av mitokondriell homeostas och apoptos. Således skulle detta protein kunna tjäna som ett terapeutiskt mål för cancerbehandling.
Modellorganismer
| Karakteristisk | Fenotyp |
|---|---|
| Homozygot viabilitet | Onormal |
| Recessiv dödlig studie | Vanligt |
| Fertilitet | Vanligt |
| Kroppsvikt | Vanligt |
| Ångest | Vanligt |
| Neurologisk bedömning | Vanligt |
| Greppstyrka | Vanligt |
| Varm tallrik | Vanligt |
| Dysmorfologi | Vanligt |
| Indirekt kalorimetri | Vanligt |
| Glukostoleranstest | Vanligt |
| Auditiv hjärnstammsrespons | Vanligt |
| DEXA | Vanligt |
| Radiografi | Vanligt |
| Kroppstemperatur | Vanligt |
| Ögonmorfologi | Vanligt |
| Klinisk kemi | Vanligt |
| Plasma immunoglobuliner | Vanligt |
| Hematologi | Vanligt |
| Perifera blodlymfocyter | Vanligt |
| Mikrokärntest | Vanligt |
| Hjärtvikt | Vanligt |
| Hudhistopatologi | Vanligt |
| Hjärnhistopatologi | Vanligt |
| Salmonellainfektion _ | Vanligt |
| Citrobacter infektion | Vanligt |
| Alla tester och analyser från |
Modellorganismer har använts i studien av RHOT1-funktionen. En villkorlig knockout-muslinje , kallad Rhot1 tm1a(EUCOMM)Wtsi genererades som en del av programmet International Knockout Mouse Consortium - ett högkapacitetsmutagenesprojekt för att generera och distribuera djurmodeller av sjukdomar till intresserade forskare.
Han- och hondjur genomgick en standardiserad fenotypisk screening för att bestämma effekterna av deletion. Tjugosex tester utfördes på mutanta möss och en signifikant abnormitet observerades: inga homozygota mutanter överlevde tills avvänjningen . De återstående testerna utfördes på heterozygota muterade vuxna möss och inga ytterligare abnormiteter observerades.
Interaktioner
RHOT1 har visat sig interagera med:
- ALEX3 ,
- DISC1 ,
- Dynein ,
- HUMMR,
- kinesin tung kedja (KHC),
- Mitofusin ( MFN1 / MFN2 ),
- Milton ( TRAK1 / TRAK2 ),
- Parkin ,
- PINK1 , och
- OGT .
Vidare läsning
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (november 2000). "DNA-kloning med användning av platsspecifik rekombination in vitro" . Genomforskning . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Wiemann S, Weil B, Wellenreuther R, Gassenhuber J, Glassl S, Ansorge W, Böcher M, Blöcker H, Bauersachs S, Blum H, Lauber J, Düsterhöft A, Beyer A, Köhrer K, Strack N, Mewes HW, Ottenwälder B Obermaier B, Tampe J, Heubner D, Wambutt R, Korn B, Klein M, Poustka A (mars 2001). "Mot en katalog av mänskliga gener och proteiner: sekvensering och analys av 500 nya kompletta proteinkodande humana cDNAs" . Genomforskning . 11 (3): 422–35. doi : 10.1101/gr.GR1547R . PMC 311072 . PMID 11230166 .
- Aspenström P, Fransson A, Saras J (Jan 2004). "Rho GTPaser har olika effekter på organisationen av aktinfilamentsystemet" . The Biochemical Journal . 377 (Pt 2): 327–37. doi : 10.1042/BJ20031041 . PMC 1223866 . PMID 14521508 .
- Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, Li Y, Xu C, Fang R, Guegler K, Rao MS, Mandalam R, Lebkowski J, Stanton LW (juni 2004). "Transkriptomkarakterisering belyser signalnätverk som styr mänsklig ES-celltillväxt och differentiering". Natur Bioteknik . 22 (6): 707–16. doi : 10.1038/nbt971 . PMID 15146197 . S2CID 27764390 .
- Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (okt 2004). "Från ORFeome till biologi: en funktionell genomikpipeline" . Genomforskning . 14 (10B): 2136–44. doi : 10.1101/gr.2576704 . PMC 528930 . PMID 15489336 .
- Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F, Bechtel S, Simpson J, Hofmann O, Hide W, Glatting KH, Huber W, Pepperkok R, Poustka A, Wiemann S (Jan 2006). "LIFEdb-databasen 2006" . Nukleinsyraforskning . 34 (Databasproblem): D415-8. doi : 10.1093/nar/gkj139 . PMC 1347501 . PMID 16381901 .
- Fransson S, Ruusala A, Aspenström P (jun 2006). "De atypiska Rho GTPaserna Miro-1 och Miro-2 har viktiga roller i mitokondriell trafficking". Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation . 344 (2): 500–10. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.03.163 . PMID 16630562 .