Ankyrin-2
| ANK2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ANK-2, LQT4, brank-2, ankyrin 2, neuronal, ankyrin 2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ankyrin-2, även känd som Ankyrin-B , och Brain ankyrin , är ett protein som hos människor kodas av ANK2 -genen . Ankyrin-2 uttrycks överallt, men visar högt uttryck i hjärtmuskeln . Ankyrin-2 spelar en viktig roll i lokaliseringen och membranstabiliseringen av jontransportörer och jonkanaler i kardiomyocyter , såväl som i costamere -strukturer. Mutationer i ANK2 orsakar ett dominant ärftligt hjärtarytmisyndrom känt som långt QT-syndrom 4 såväl som sick sinus syndrome ; mutationer har också i mindre grad associerats med hypertrofisk kardiomyopati . Förändringar i ankyrin-2-expressionsnivåer observeras vid human hjärtsvikt .
Strukturera
Ankyrin-B-protein är cirka 220 kDa, med flera isoformer. ANK2 - genen är ungefär 560 kb stor och består av 53 exoner på human kromosom 4; ANK2 regleras också transkriptionellt via över 30 alternativa splitsningshändelser med variabelt uttryck av isoformer i hjärtmuskeln . Ankyrin-B är en medlem av ankyrinfamiljen av proteiner och är ett modulärt protein som är sammansatt av tre strukturella domäner: en N-terminal domän som innehåller flera ankyrinupprepningar ; en central region med en mycket konserverad spektrinbindande domän och dödsdomän; och en C-terminal regulatorisk domän som är den minst konserverade och föremål för variation och bestämmer ankyrin-B-aktivitet. Den membranbindande regionen av ankyrin-B består av 24 på varandra följande ankyrinupprepningar , och det är den membranbindande domänen av ankyriner som ger funktionella skillnader mellan ankyrinisoformer . Även om ankyrin-B uttrycks överallt, visar det höga uttrycksnivåer i hjärtmuskeln och uttrycks 10 gånger lägre nivåer i skelettmuskulaturen , vilket tyder på att ankyrin-B spelar en specifikt anpassad funktionell roll i hjärtmuskeln .
Fungera
Ankyrin-B är en medlem av ankyrinfamiljen av proteiner. Ankyrin-1 har visat sig vara väsentligt för normal funktion av erytrocyter; ankyrin-B och ankyrin-3 spelar emellertid viktiga roller i lokaliseringen och membranstabiliseringen av jontransportörer och jonkanaler i kardiomyocyter .
Funktionella insikter om ankyrin-B-funktion har kommit från studier som använder chimära ankyrin-B -proteiner. En studie visade att döds-/ C-terminaldomänen av ankyrin-B bestämmer både den subcellulära lokaliseringen såväl som aktiviteten för att återställa normal inositoltrisfosfatreceptor- och ryanodinreceptorlokalisering och kardiomyocytkontraktilitet . Ytterligare studier har visat att beta-hårnålsslingorna inom ankyrin-repeteringsdomänen av ankyrin-B krävs för interaktionen med inositoltrisfosfatreceptorn, och en minskning av ankyrin-B i neonatala kardiomyocyter minskar halveringstiden för inositoltrisfosfatreceptorn. 3-faldigt och destabiliserar dess korrekta lokalisering; alla dessa effekter räddades genom att återinföra ankyrin-B. Dessutom krävs en specifik sekvens i ankyrin-B (frånvarande i andra ankyrinisoformer ) veck som en amfipatisk alfahelix för normala nivåer av natrium-kalciumbytare , natriumkalium-ATPas och inositoltrifosfatreceptor i kardiomyocyter , och regleras av HDJ1/HSP40 bindande till denna region.
Ytterligare insikter om ankyrin-B-funktion har kommit från studier med ankyrin-B-transgena djur. Kardiomyocyter från ankyrin-B (-/+) möss uppvisade oregelbundna rumsliga mönster och periodicitet av kalciumfrisättning , såväl som onormal fördelning av de sarkomplasmatiska retikulära kalcium-ATPas- , SERCA2- och ryanodinreceptorerna ; effekter som räddades genom transfektion av ankyrin-B. Effekter på ryanodinreceptorer specifikt räddades också av en potent Ca2+/kalmodulinberoende proteinkinas II- hämmare, vilket tyder på att hämning av Ca2+/kalmodulinberoende proteinkinas II också kan vara en potentiell behandlingsstrategi. Dessa möss uppvisar också flera elektrofysiologiska avvikelser, inklusive bradykardi , variabel hjärtfrekvens , långa QT-intervall , katekolaminerg polymorf ventrikulär takykardi , synkope och plötslig hjärtdöd . Mekanistiska förklaringar bakom dessa effekter förklarades i en senare studie utförd i ankyrin-B (-/+) möss, som visade att minskning av ankyrin-B förändrar transporten av natrium och kalcium och förbättrar de kopplade öppningarna av ryanodinreceptorer , vilket resulterar i i en högre frekvens av kalciumgnistor och vågor av kalcium .
Det blir nu tydligt att ankyrin-B existerar i ett biomolekylärt komplex med natriumkalium-ATPas , natriumkalciumbytaren och inositoltrifosfatreceptorn som är lokaliserad i T-tubuli inom diskreta mikrodomäner av kardiomyocyter som skiljer sig från dyader som bildas av dihydropyridinreceptorer komplexbildade ryanodinreceptorer . Den humana ankyrin-B arytmogena mutationen ( Glu 1425 Gly ) blockerar bildningen av detta komplex, vilket ger en mekanism bakom hjärtarytmier hos patienter. Studier från andra laboratorier har belyst behovet av ankyrin-B i målinriktningen och posttranslationell stabilitet hos natriumkalciumbytaren i kardiomyocyter , vilket är kliniskt viktigt eftersom förhöjt uttryck av natriumkalciumbytaren är en faktor relaterad till arytmi och hjärta . misslyckande . Ankyrin-B bildar ett membrankomplex med ATP-känsliga kaliumkanaler , vilket är nödvändigt för normal kanaltrafik och för att rikta kanalen till sarkolemmala membran; denna interaktion är också viktig i kardiomyocyternas svar på hjärtischemi och metabolisk reglering.
Ankyrin-B har också identifierats för att associera vid sarkomeriska M-linjer och costamerer i hjärtmuskeln respektive skelettmuskulaturen . Exon 43′ i ankyrin-B uttrycks specifikt och övervägande i hjärtmuskeln och innehåller nyckelrester för att modulera interaktionen mellan ankyrin-B och obscurin . Denna interaktion är också nyckeln för att rikta proteinfosfatas 2A till hjärt- M-linjer för att sprida fosforyleringssignaleringsparadigm . I skelettmuskulaturen interagerar ankyrin-B med dynactin-4 och med β2-spektrin , vilket krävs för korrekt lokalisering och funktion av dystrofinkomplexet och costamere -strukturerna, samt skydd mot ansträngningsinducerade skador.
Klinisk signifikans
Mutationer i ANK2 -genen har associerats med ett dominant ärftligt hjärtarytmisyndrom, känt som långt QT-syndrom , typ 4, även känt som ankyrin-B-syndrom, vilket kan beskrivas som ett atypiskt arytmisyndrom med bradykardi , förmaksflimmer , överledning , arytmi och risk för plötslig hjärtdöd . Intensiv undersökning har utförts angående kopplingen av ANK2 -mutationer till svårighetsgraden av hjärtfenotyper, och initiala bevis tyder på att de varierande graderna av funktionsförlust av ankyrin-B kan förklara effekten av någon speciell mutation.
Initialt visade sig en Glu 1425 Gly- mutation i ANK2 orsaka dominant ärftligt långt QT-syndrom typ 4, hjärtarytmi . Den mekanistiska grunden för denna mutation inkluderar onormalt uttryck och målinriktning av natriumpumpen, natrium-kalciumbytaren och inositol-1,4,5-trisfosfatreceptorer till tvärgående tubuli , såväl som kalciumhantering som resulterar i extrasystoler . Ytterligare analys av ANK2- mutationer lokaliserade i den regulatoriska domänen av ankyrin-2, som är specifik för ankyrin-2-isoformen, indikerade att långt QT-syndrom inte var en konsekvent klinisk manifestation av ANK2 -mutationer; dock var effekten på Ca(2+)-dynamiken och lokalisering/uttryck av natriumkalciumbytaren, natriumkaliumATPas och inositoltrifosfatreceptorn i kardiomyocyter konsekventa observationer . Denna studie visade att gemensamma patogena egenskaper hos alla ANK2 -mutationer var den onormala koordinationen av en panel av relaterade jonkanaler och transportörer. Ytterligare mekanistiska studier har visat att atriella kardiomyocyter som saknar ankyrin-B har förkortade aktionspotentialer , vilket kan förklaras av minskat spänningsberoende kalciumkanaluttryck, specifikt Ca(v)1.3, som är ansvarig för lågspänningsaktiverad L-typ Ca( 2+) strömmar. Ankyrin-B direkt associerar med och krävs för att rikta Ca(v)1.3 till membran.
ANK2 -mutationer har också identifierats hos patienter med sinusknutedysfunktion . Mekanistiska studier på effekterna av dessa mutationer hos möss visade allvarlig bradykardi och variation i hjärtfrekvensen , såväl som dysfunktion i ankyrin-B-baserade trafikvägar i primära och sekundära pacemakerceller. I en stor genotyp-fenotypstudie av 874 patienter med hypertrofisk kardiomyopati uppvisade patienter med ANK2 -varianter större maximal väggtjocklek i vänster kammare.
Hos patienter med både ischemisk och icke-ischemisk hjärtsvikt förändras ankyrin-B-nivåerna. Ytterligare mekanistisk studie visade att reaktiva syrearter , intracellulärt kalcium och kalpain reglerar hjärtankyrin-B-nivåer, och ankyrin-B krävs för normalt kardioskydd efter ischemi-reperfusionsskada .
Interaktioner
externa länkar
- ANK2+protein,+human vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : Q01484 (Ankyrin-2) i PDBe-KB .
Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .