Nirmatrelvir
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Uttal |
/ n ɜː r ˈ m æ t r əl ˌ v ɪər / nur- MA -trəl-veer eller / ˌ n ɜː r m ə ˈ t r ɛ l v ɪ ə r / NUR -mə- TREL -ve |
| Andra namn | PF-07321332, Bexovid |
| Licensdata |
|
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| ATC-kod |
|
| Rättslig status | |
| Rättslig status |
|
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C23H32F3N5O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 499,535 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| Smältpunkt | 192,9 °C (379,2 °F) |
| |
| |
Nirmatrelvir är ett antiviralt läkemedel utvecklat av Pfizer som fungerar som en oralt aktiv 3C-liknande proteashämmare . Det är en del av en kombination av nirmatrelvir/ritonavir som används för att behandla COVID-19 och säljs under varumärket Paxlovid.
Utveckling
Farmaceutisk
Coronavirala proteaser klyver flera ställen i det virala polyproteinet , vanligtvis efter att det finns glutaminrester . Tidigt arbete med relaterade humana rhinovirus visade att den flexibla glutaminsidokedjan i inhibitorer kunde ersättas av en stel pyrrolidon . Dessa läkemedel hade utvecklats ytterligare före covid-19-pandemin för andra sjukdomar inklusive SARS . Nyttan av att rikta in sig på 3CL-proteaset i en verklig miljö demonstrerades första gången 2018 när GC376 (en prodrug av GC373) användes för att behandla den tidigare 100 % dödliga kattens coronavirus-sjukdom, kattinfektiös peritonit , orsakad av felint coronavirus . Nirmatrelvir och GC373 är båda peptidomimetika , delar ovannämnda pyrrolidon i P1-position och är kompetitiva hämmare. De använder en nitril respektive en aldehyd för att binda det katalytiska cysteinet . Pfizer undersökte två serier av föreningar, med nitril respektive bensotiazol-2-ylketon som den reaktiva gruppen, och bestämde sig i slutändan för att använda nitril.
Nirmatrelvir utvecklades genom modifiering av den tidigare kliniska kandidaten lufotrelvir , [ fullständig hänvisning behövs ] som också är en kovalent proteashämmare men dess aktiva element är en fosfatprodrug av en hydroxiketon . Lufotrelvir måste administreras intravenöst vilket begränsar användningen till sjukhusmiljö. Stegvis modifiering av tripeptidproteinhärmaren ledde till nirmatrelvir, som är lämpligt för oral administrering . Viktiga förändringar inkluderar en minskning av antalet vätebindningsdonatorer och antalet roterbara bindningar genom att introducera en stel bicyklisk icke-kanonisk aminosyra (specifikt en "fusionerad cyklopropylring med två metylgrupper"), som efterliknar den funna leucinresten i tidigare inhibitorer. Denna resthalt hade tidigare använts i syntesen av boceprevir . Tert-leucin (förkortning: Tle) som används i P3-positionen av nirmatrelvir identifierades först som optimal icke-kanonisk aminosyra i potentiellt läkemedel som riktar sig till SARS-CoV-2 3C-liknande proteas med användning av kombinatorisk kemi (hybrid kombinatorisk substratbiblioteksteknologi ) .
Den leucinliknande återstoden resulterade i förlust av en närliggande kontakt med en glutamin på det 3C-liknande proteaset. För att kompensera Pfizer försökte tillsätta metansulfonamid , acetamid och trifluoracetamid och upptäckte att trifluoracetamid av de tre resulterade i överlägsen oral biotillgänglighet.
Kemi och farmakologi
Fullständiga detaljer om syntesen av nirmatrelvir publicerades först av forskare från Pfizer.
kopplas en syntetisk homokiral aminosyra med en homokiral aminoamid med användning av den vattenlösliga karbodiimiden EDCI som ett kopplingsmedel . Den resulterande mellanprodukten behandlas sedan med Burgess-reagens , som dehydrerar amidgruppen till produktens nitril .
Nirmatrelvir är en kovalent hämmare som binder direkt till den katalytiska cysteinresten ( Cys145) av cysteinproteasenzymet .
I det samförpackade läkemedlet nirmatrelvir/ritonavir tjänar ritonavir till att bromsa metabolismen av nirmatrelvir via cytokromenzymhämning , vilket ökar den cirkulerande koncentrationen av huvudläkemedlet. Denna effekt används också i HIV-terapi , där ritonavir används i kombination med en annan proteashämmare för att på liknande sätt förbättra deras farmakokinetik.
Samhälle och kultur
Licensiering
I november 2021 undertecknade Pfizer ett licensavtal med United Nations -backed Medicines Patent Pool för att tillåta nirmatrelvir att tillverkas och säljas i 95 länder. Pfizer uppgav att avtalet kommer att tillåta lokala läkemedelstillverkare att producera p-piller "med målet att underlätta större tillgång till den globala befolkningen". Avtalet utesluter flera länder med stora covid-19-utbrott, inklusive Brasilien, Kina, Ryssland, Argentina och Thailand.
Forskning
Forskningen som ledde till nirmatrelvir började den 16 mars 2020, när Pfizer formellt startade ett projekt på sin webbplats i Cambridge, Massachusetts för att utveckla antivirala läkemedel för behandling av covid-19. Den 22 juli 2020 kunde Pfizer-kemisterna syntetisera nirmatrelvir för första gången, även om vikten av det ögonblicket inte var klart då eftersom det bara var en av 20 kandidater som syntetiserades den veckan. Den 1 september 2020 avslutade Pfizer en farmakokinetisk studie på råttor som antydde att nirmatrelvir kunde administreras oralt. Själva syntesen av läkemedlet för laboratorieforskning och för kliniska prövningar utfördes på Pfizers Groton, Connecticut- anläggning.
I februari 2021 lanserade Pfizer företagets första fas I-studie av PF-07321332 (nirmatrelvir) vid dess kliniska forskningsenhet i New Haven, Connecticut . Enligt Chemical & Engineering News gick läkemedlet "från en idé till det första kliniska testet på en person på 12 månader - en hisnande takt för att leverera en skräddarsydd läkemedelskandidat."
externa länkar
- "Nirmatrelvir" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
.svg){kind=small}
