Grazoprevir

Grazoprevir
Kliniska data
Handelsnamn	Zepatier (kombination med elbasvir )
Andra namn	MK-5172
Licensdata	EU EMA : av INN ;
; Administreringsvägar _	Oral
ATC-kod	; J05AP11 ( WHO ) J05AP54 ( WHO ) (kombination med elbasvir) ;
Rättslig status
Rättslig status	USA : Endast ℞ ;
Farmakokinetiska data
Proteinbindning	98,8 %
Ämnesomsättning	CYP3A4
Eliminationshalveringstid _	31 timmar
Exkretion	>90% via avföring, <1% via urin
Identifierare
	IUPAC namn (1R , 18R , 20R , 24S , 27S ) -N - {(1R , 2S ) -1-[(cyklopropylsulfonyl)karbamoyl]-2-vinylcyklopropyl}-7-metoxi-24-(2) -metyl-2-propanyl)-22,25-dioxo-2,21-dioxa-4,11,23,26-tetraazapentacyklo[24.2.1.0 3,12 .0 5,10 .0 18,20]nonacosa-3 ,5,7,9,11-pentaen-27-karboxamid ;
CAS-nummer	1350514-68-9;
PubChem CID	44603531;
DrugBank	DB11575;
ChemSpider	28506694;
UNII	8YE81R1X1J;
KEGG	D10639;
ChEBI	CHEBI:132975 ;
CompTox Dashboard ( EPA )	DTXSID50159234 ;
Kemiska och fysikaliska data
Formel	C38H50N6O9S _ _ _ _ _ _ _ _
Molar massa	766,91 g·mol -1
3D-modell ( JSmol )	;
	LEDER O=C1C(C(C)(C)C)NC(=O)OC3CC3CCCCCc2nc4ccc(OC)cc4nc2OC(C6)CN1C6C(=O)NC5(CC5C=C)C(=O)NS(=O)(=O) )C7CC7;
	InChI InChI=1S/C38H50N6O9S/c1-6-22-19-38(22,35(47)43-54(49,50)25-13-14-25)42-32(45)29-18-24- 20-44(29)34(46)31(37(2,3)4)41-36(48)53-30-16-21(30)10-8-7-9-11-27-33( 52-24)40-28-17-23(51-5)12-15-26(28)39-27/h6,12,15,17,21-22,24-25,29-31H,1, 7-11,13-14,16,18-20H2,2-5H3,(H,41,48)(H,42,45)(H,43,47)/t21-,22-,24-,29 +,30-,31-,38-/m1/s1; Nyckel:OBMNJSNZOWALQB-NCQNOWPTSA-N;

Grazoprevir är ett läkemedel som är godkänt för behandling av hepatit C. Den utvecklades av Merck och genomförde fas III-studier, använd i kombination med NS5A- replikationskomplexhämmaren elbasvir under handelsnamnet Zepatier , antingen med eller utan ribavirin .

Grazoprevir är en andra generationens hepatit C-virusproteashämmare som verkar på NS3 / 4A -proteasmålen. Det har god aktivitet mot en rad HCV-genotypvarianter , inklusive några som är resistenta mot de flesta för närvarande använda antivirala läkemedel.

Bieffekter

Biverkningar har endast utvärderats i kombination med elbasvir . Vanliga biverkningar av kombinationen inkluderar trötthet, illamående , minskad aptit och huvudvärk . Lågt röda blodkroppar har inträffat vid samtidig administrering med ribavirin i vissa fall. De viktigaste riskerna är förhöjda alanintransaminaser , hyperbilirubinemi , utveckling av läkemedelsresistens och läkemedelsinteraktioner .

Interaktioner

Grazoprevir transporteras av de lösta bärarproteinerna SLCO1B1 och SLCO1B3 . Läkemedel som hämmar dessa proteiner, såsom rifampicin , ciklosporin och ett antal AIDS-läkemedel ( atazanavir , darunavir , lopinavir , saquinavir , tipranavir , cobicistat ), kan orsaka en signifikant ökning av plasmanivåerna av grazoprevir i blodet. Ämnet bryts ned av leverenzymet CYP3A4 . Kombination med läkemedel som inducerar detta enzym, såsom efavirenz , karbamazepin eller johannesört , kan leda till ineffektivt låga plasmanivåer av grazoprevir. Kombination med CYP3A4-hämmare kan öka plasmanivåerna.

Farmakologi

Handlingsmekanism

Grazoprevir blockerar NS3 , ett serinproteasenzym som viruset behöver för att dela upp sitt polyprotein i de funktionella virusproteinerna, och NS4A , en kofaktor för NS3.

Farmakokinetik

Grazoprevir når maximala plasmakoncentrationer två timmar efter oralt intag tillsammans med elbasvir (variation mellan patienter: 30 minuter till tre timmar). Hos hepatit C-patienter hittas steady state-koncentrationer efter cirka sex dagar. Plasmaproteinbindningen är 98,8 %, främst till albumin och alfa-1-syraglykoprotein . En del av ämnet oxideras i levern, till stor del av enzymet CYP3A4 . Den biologiska halveringstiden är i genomsnitt 31 timmar. Över 90 % utsöndras via avföringen och mindre än 1 % via urinen.