Sofosbuvir
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Sovaldi, andra |
| Andra namn | PSI-7977; GS-7977 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a614014 |
| Licensdata |
|
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| Läkemedelsklass | HCV-polymerashämmare |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Biotillgänglighet | 92 % |
| Proteinbindning | 61–65 % |
| Ämnesomsättning | Aktiveras snabbt till trifosfat ( CatA / CES1 , HIST1 , fosforylering ) |
| Eliminationshalveringstid _ |
0,4 timmar (sofosbuvir) 27 timmar (inaktiv metabolit GS-331007) |
| Exkretion | 80 % urin, 14 % avföring (mest som GS-331007) |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| ECHA InfoCard | 100.224.393 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C 22 H 29 F N 3 O 9 P |
| Molar massa | 529,458 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Sofosbuvir , som bland annat säljs under varumärket Sovaldi , är ett läkemedel som används för att behandla hepatit C. Det tas genom munnen .
Vanliga biverkningar inkluderar trötthet, huvudvärk, illamående och sömnsvårigheter. Biverkningar är generellt vanligare vid behandlingar som innehåller interferon. Sofosbuvir kan återaktivera hepatit B hos dem som tidigare har varit infekterade. I kombination med ledipasvir, daclatasvir eller simeprevir rekommenderas det inte med amiodaron på grund av risken för onormalt långsam hjärtrytm . Sofosbuvir ingår i nukleotidanalogfamiljen av läkemedel och verkar genom att blockera hepatit C NS5B -proteinet.
Sofosbuvir upptäcktes 2007 och godkändes för medicinsk användning i USA 2013. Det finns på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel .
Medicinsk användning
Initial HCV-behandling
Under 2016 publicerade American Association for the Study of Liver Diseases och Infectious Diseases Society of America tillsammans en rekommendation för hantering av hepatit C. I denna rekommendation ingår sofosbuvir som används i kombination med andra läkemedel i all förstahandsbehandling för HCV genotyperna 1, 2, 3, 4, 5 och 6, och är också en del av vissa andrahandsbehandlingar. Sofosbuvir i kombination med velpatasvir rekommenderas för alla genotyper med en botningshastighet på mer än 90 %, och nära 100 % i de flesta fall. Behandlingstiden är vanligtvis 12 veckor.
Sofosbuvir används även tillsammans med andra läkemedel och längre behandlingsperioder, beroende på specifika omständigheter, genotyp och kostnadseffektivitetsbaserat perspektiv. Till exempel, för behandling av hepatit C-infektioner av genotyp 1, 4, 5 och 6, kan sofosbuvir användas i kombination med den virala NS5A-hämmaren ledipasvir . Vid genotyp 2 och 3 HCV-infektioner kan sofosbuvir användas i kombination med daclatasvir . För behandling av fall med cirros eller levertransplanterade patienter tillsätts ibland viktbaserat ribavirin. Peginterferon med eller utan sofosbuvir rekommenderas inte i en initial HCV-behandling.
Jämfört med tidigare behandlingar ger sofosbuvir-baserade regimer en högre botningsfrekvens, färre biverkningar och en två- till fyrafaldig minskning av behandlingstiden. Sofosbuvir gör att de flesta människor kan behandlas framgångsrikt utan användning av peginterferon, ett injicerbart läkemedel med allvarliga biverkningar som är en nyckelkomponent i äldre läkemedelskombinationer för behandling av hepatit C-virus.
Tidigare misslyckad behandling
För personer som har upplevt behandlingsmisslyckande med någon form av kombinationsbehandling för hepatit C-infektion, skulle ett av de nästa möjliga stegen vara återbehandling med sofosbuvir och antingen ledipasvir eller daclatasvir, med eller utan viktbaserat ribavirin. Genotypen och den speciella kombinationsterapin en person fick när den initiala behandlingen misslyckades tas också med i beräkningen när man bestämmer vilken kombination som ska användas härnäst. Varaktigheten av återbehandlingen kan variera från 12 veckor till 24 veckor beroende på flera faktorer, inklusive vilka mediciner som används för återbehandlingen, om personen har levercirrhos eller inte, och om leverskadan klassificeras som kompenserad skrumplever eller dekompenserad skrumplever .
Graviditet och amning
Det finns inga adekvata humandata tillgängliga för att fastställa huruvida sofosbuvir utgör en risk för graviditetsutfall eller inte. Men ribavirin , ett läkemedel som ofta ges tillsammans med sofosbuvir för att behandla hepatit C, tilldelas en graviditetskategori X (kontraindicerat under graviditet) av FDA. Gravida kvinnor med hepatit C som tar ribavirin har visat vissa fall av fosterskador och dödsfall hos fostret. Det rekommenderas att kombinationer av sofosbuvir/ribarivin undviks hos gravida kvinnor och deras manliga sexpartner för att minska skadliga fosterdefekter orsakade av ribavirin. Kvinnor som potentiellt kan bli gravida bör genomgå ett graviditetstest 2 månader innan kombinationsbehandlingen sofosbuvir/ribavirin/peginterferon påbörjas, månadsvis under hela behandlingens varaktighet och sex månader efter behandlingen för att minska risken för fosterskada i händelse av oavsiktlig graviditet.
Det är okänt om sofosbuvir och ribavirin går över i bröstmjölk; därför rekommenderas att mamman inte ammar under behandling med sofosbuvir enbart eller i kombination med ribavirin.
Kontraindikationer
Det finns inga specifika kontraindikationer för sofosbuvir när det används ensamt. När det används i kombination med ribavirin eller peginterferon alfa/ribavirin eller andra, tillämpas dock de kontraindikationer som gäller för dessa medel.
Bieffekter
Sofosbuvir som används ensamt och i kombination med andra läkemedel såsom ribavirin med eller utan ett peginterferon har en god säkerhetsprofil. Vanliga biverkningar är trötthet, huvudvärk, illamående, utslag, irritabilitet, yrsel, ryggsmärtor och anemi. De flesta biverkningar är vanligare i kurer som innehåller interferon jämfört med kurer utan interferon. Till exempel reduceras trötthet och huvudvärk nästan till hälften, influensaliknande symtom reduceras till 3–6 % jämfört med 16–18 %, och neutropeni är nästan frånvarande vid interferonfri behandling.
Sofosbuvir kan reaktivera hepatit B hos dem som tidigare har varit infekterade. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har rekommenderat att alla personer ska screenas för hepatit B innan sofosbuvir påbörjas för hepatit C för att minimera risken för reaktivering av hepatit B.
Interaktioner
Sofosbuvir (i kombination med ledipasvir , daclatasvir eller simeprevir ) ska inte användas tillsammans med amiodaron på grund av risken för onormalt långsamma hjärtslag .
Sofosbuvir är ett substrat för P-glykoprotein , ett transportprotein som pumpar läkemedel och andra ämnen från tarmepitelceller tillbaka in i tarmen. Därför kan inducerare av intestinalt P-glykoprotein, såsom rifampicin och johannesört , minska absorptionen av sofosbuvir.
Dessutom förväntas samtidig administrering av sofosbuvir med antikonvulsiva medel ( karbamazepin , fenytoin, fenobarbital, oxkarbazepin), antimykobakterier ( rifampin , rifabutin, rifapentin) och HIV-proteashämmaren tipranavir och ritonavir minska sofosbuvirkoncentrationen. Samtidig administrering rekommenderas därför inte.
Interaktionen mellan sofosbuvir och ett antal andra läkemedel, såsom ciklosporin , darunavir / ritonavir , efavirenz , emtricitabin , metadon , raltegravir , rilpivirin , takrolimus eller tenofovirdisoproxil , utvärderades för några kliniska prövningar och ingen dosjustering behövs. läkemedel.
Farmakologi
Handlingsmekanism
Sofosbuvir hämmar hepatit C NS5B -proteinet. Sofosbuvir verkar ha en hög barriär mot utveckling av resistens.
Sofosbuvir är en prodrug av typen Protid , varvid den aktiva fosforylerade nukleotiden ges cellpermeabilitet och oral biotillgänglighet. Det metaboliseras till det aktiva antivirala medlet GS-461203 (2'-deoxi-2'-α-fluoro-β- C -metyluridin-5'-trifosfat). GS-461203 fungerar som ett defekt substrat för NS5B-proteinet, som är det virala RNA-polymeraset, och fungerar således som en hämmare av viral RNA-syntes. Även om sofosbuvir har en 3'-hydroxylgrupp för att fungera som en nukleofil för en inkommande NTP, föreslås en liknande nukleotidanalog, 2'-deoxi-2'-α-fluoro-β-C-metylcytidin, fungera som en kedjeterminator eftersom 2'-metylgruppen i nukleotidanalogen orsakar en sterisk konflikt med en inkommande NTP. Sofosbuvir skulle agera på liknande sätt. [ citat behövs ]
Farmakokinetik
Sofosbuvir administreras endast oralt. Den maximala koncentrationen efter oral administrering är 0,5–2 timmar efter dosering, oavsett startdos. Maximal plasmakoncentration av den huvudsakliga cirkulerande metaboliten GS-331077 inträffar 2–4 timmar efter dosering. GS-331077 är den farmakologiskt inaktiva nukleosiden .
Plasmaproteinbindningen av sofosbuvir är 61–65 %, medan GS-331077 har minimal bindning.
Sofosbuvir aktiveras i levern till trifosfatet GS-461203 genom hydrolys av karboxylatestern av något av enzymerna cathepsin A eller carboxylesteras 1 följt av klyvning av fosforamidatet av enzymet histidintriad nukleotidbindande protein 1) och (HINT1) efterföljande upprepad fosforylering . Defosforylering skapar den inaktiva metaboliten GS-331077. Halveringstiden för sofosbuvir är 0,4 timmar och halveringstiden för GS-331077 är 27 timmar. Efter en engångsdos på 400 mg sofosbuvir utsöndras 80 % i urinen, 14 % i avföring och 2,5 % vid återvinning av utandad luft. . Men av urinåtervinningen var 78 % metaboliten (GS-331077) och 3,5 % var sofosbuvir.
Kemi
Före upptäckten av sofosbuvir hade en mängd olika nukleosidanaloger undersökts som antihepatit C-behandlingar, men dessa uppvisade relativt låg styrka. Denna låga styrka uppstod delvis på grund av att den enzymatiska tillsatsen av den första av de tre fosfatgrupperna i trifosfatet är långsam. Designen av sofosbuvir, baserad på ProTide- metoden, undviker detta långsamma steg genom att bygga in den första fosfatgruppen i läkemedlets struktur under syntesen. Ytterligare grupper är fästa till fosforn för att tillfälligt maskera de två negativa laddningarna av fosfatgruppen, och därigenom underlätta inträde av läkemedlet i den infekterade cellen. NS5B-proteinet är ett RNA-beroende RNA-polymeras som är avgörande för den virala reproduktionscykeln. [ citat behövs ]
Historia
Sofosbuvir upptäcktes 2007 av Michael Sofia , en vetenskapsman vid Pharmasset , och läkemedlet testades först på människor 2010. 2011 köpte Gilead Sciences Pharmasset för cirka 11 miljarder dollar. Gilead lämnade in en ny läkemedelsansökan för sofosbuvir i kombination med ribavirin i april 2013 och i oktober 2013 fick det FDA:s genombrottsbehandlingsbeteckning . I december 2013 FDA sofosbuvir i kombination med ribavirin för oral dubbelbehandling av HCV-genotyperna 2 och 3, och för trippelterapi med injicerat pegylerat interferon (pegIFN) och RBV för behandlingsnaiva personer med HCV-genotyperna 1 och 4. Två månader tidigare hade FDA godkänt ett annat läkemedel, simeprevir , som en hepatit C-behandling.
2014 godkändes kombinationsläkemedlet sofosbuvir/ ledipasvir med fast dos , det senare en viral NS5A- hämmare; den hade också fått genombrottsstatus.
Innan sofosbuvir var tillgängligt innebar hepatit C-behandlingar 6 till 12 månaders behandling med en interferonbaserad regim. Denna regim gav botemedel på 70 % eller mindre och var associerad med allvarliga biverkningar, inklusive anemi, depression, svåra utslag, illamående, diarré och trötthet. När den kliniska utvecklingen av sofosbuvir fortskred började läkarna "lagra" människor i väntan på dess tillgänglighet. Sofosbuvirs lansering i USA var det snabbaste av något nytt läkemedel i historien.
Samhälle och kultur
Sofosbuvir finns på Världshälsoorganisationens lista över nödvändiga läkemedel .
Ekonomi
Efter dess godkännande av FDA 2013, varierade priset på sofosbuvir som noterats i olika mediakällor 2014 från 84 000 USD till 168 000 USD beroende på behandlingsförlopp i USA och 35 000 GBP i Storbritannien för en 12-veckors behandling, vilket orsakade betydande kontrovers. Sofosbuvir var mer överkomligt i Japan och Sydkorea för cirka 300 USD respektive 5 900 USD för en 12-veckors behandling, där varje regering stod för 99 % respektive 70 % av kostnaden. 2014 tillkännagav Gilead att de skulle samarbeta med generiska tillverkare i 91 utvecklingsländer för att producera och sälja sofosbuvir, och att de skulle sälja en varumärkesversion av produkten i Indien för cirka 300 USD per behandlingskur; det hade undertecknat avtal med generikatillverkare i september 2015.
Förenta staterna
Sedan lanseringen har priset på sofosbuvir sjunkit när fler konkurrenter kom in på marknaden för direktverkande antivirala läkemedel ( DAA). 2020 var priset för en kurs med sofosbuvir 64 693 USD i USA. Under 2014 varierade listpriset för en 12-veckors kombinationsbehandling med en sofosbuvir-baserad regim från USD till 94 000 USD. I april 2014 skrev de amerikanska husdemokraterna Henry Waxman, Frank Pallone Jr. och Diana DeGette Gilead Sciences Inc. och ifrågasatte priset på 84 000 USD för sofosbuvir. De bad specifikt Gileads vd John Martin att "förklara hur läkemedlet prissattes, vilka rabatter som görs tillgängliga för låginkomsttagare och statliga hälsoprogram och den potentiella påverkan på folkhälsan av att försäkringsgivare blockerar eller försenar tillgången till läkemedlet på grund av dess kostnad." Sofosbuvir nämns som ett exempel på hur specialläkemedel ger både fördelar och utmaningar.
Sofosbuvir är också ett utmärkt exempel på både fördelen och utmaningen med specialläkemedel. Å ena sidan ger detta medel upp till 95 % svarsfrekvens som en del av en interferonfri behandlingsregim för hepatit C. Generellt sett är det mer effektivt och tolereras bättre än alternativa behandlingar. Tyvärr resulterar den nuvarande kostnaden per piller – 1 000 USD – i en behandlingskurs på 84 000 USD, vilket skapar hinder för terapi för många. Både patienter, leverantörer och betalare har uttryckt upprördhet, och debatten har till och med uppmärksammat den amerikanska kongressen. Trots dessa farhågor har sofosbuvir snabbt blivit en storsäljare i USA...
I februari 2015 tillkännagav Gilead att, delvis på grund av förhandlade rabatter med apoteksförvaltare och lagstadgade rabatter till statliga betalare, var den genomsnittliga rabatten till listpriset 2014 22 %. Bolaget uppskattade att den genomsnittliga rabatten 2015 skulle vara 46 %. Enligt California Technology Assessment Forum, en panel av akademiska farmakoekonomiska experter, representanter för managed care-organisationer och förespråkare för personer med hepatit, skulle en rabatt på 46 % ge det genomsnittliga priset för behandling till cirka 40 000 USD, till vilket pris sofosbuvirbaserad behandling regimer representerar ett "högt värde" för människor och sjukvårdssystem.
På grund av sofosbuvirs höga pris i USA, 2017, höll vissa stater - som Louisiana - läkemedlet från Medicaid- patienter med hepatit tills deras lever var allvarligt skadade. Detta utsätter "patienter för ökad risk för medicinska komplikationer" och bidrar till "överföring av hepatit C-virus". I en artikel som publicerades i maj 2016 i Health Affairs föreslog författarna att man skulle åberopa den federala lagen om " regeringens patentanvändning " som skulle göra det möjligt för regeringen att införskaffa "viktiga patentskyddade" läkemedel till lägre priser samtidigt som de kompenserar "de patentinnehavande företagen". rimliga royalties ... för forskning och utveckling." I juli 2017 undersökte Louisianas hälsosekreterare Rebekah Gee, som beskrev Louisiana som USA:s "folkhälsokrisvagga", användningen av "statlig patentanvändning" som en strategi.
Japan och Sydkorea
Till skillnad från andra jämförbara västerländska utvecklade länder är sofosbuvir mycket mer överkomligt i Japan och Sydkorea till cirka 300 $ respektive 2 165 $ för patienter för en 12-veckors behandling, eftersom varje regering täcker 99% respektive 70% av den ursprungliga kostnaden.
Tyskland
I Tyskland ledde förhandlingar mellan Gilead och sjukförsäkringsbolag till ett pris på 41 000 € för 12 veckors behandling. Detta är samma pris som tidigare förhandlats fram med det nationella sjukvårdssystemet i Frankrike, förutom att ytterligare rabatter och rabatter gäller i Frankrike beroende på försäljningsvolymen och antalet misslyckade behandlingar.
Schweiz
I Schweiz fastställs priset av regeringen vart tredje år. Priset 2016 var 16 102,50 CHF (cirka 1:1 mot US-dollar) för 24 piller à 400 mg.
Storbritannien
År 2020 var originalpriset per kurs av sofosbuvir 35 443 pund . Under 2013 förväntades priset i Storbritannien vara 35 000 £ för en 12-veckors kurs. NHS England etablerade 22 operativa leveransnätverk för att lansera leverans, vilket godkändes av National Institute for Health and Care Excellence 2015, och föreslår att 10 000 behandlingskurser ska finansieras under 2016–17. Var och en fick en "run rate" av hur många personer de fick behandla, och detta var NHS:s enskilt största nya behandlingsinvestering 2016.
Kroatien
Från och med 2015 ingår sofosbuvir på listan över viktiga mediciner i Kroatien och dess kostnad täcks helt av den kroatiska sjukförsäkringsfonden . Som ett resultat av förhandlingar med tillverkaren skulle endast behandlingar med framgångsrikt resultat betalas av fonden och resten täcks av tillverkaren.
Indien
I juli 2014 lämnade Gilead Sciences in ett patent på sofosbuvir i Indien. Om kontoret för den registeransvarige för patent hade beviljat det, skulle Gilead ha fått exklusiva rättigheter att producera och sälja sofosbuvir i landet. Men i januari 2015 avslog det indiska patentverket Gileads ansökan. Gileads advokater flyttade Delhi High Court mot detta beslut. Det beslutet upphävdes efter överklagande i februari 2015. Under tiden [ förtydligande behövs ] gav det indiska företag frivilliga licenser (VLs), som gjorde det möjligt för dem att tillverka och sälja i ett fåtal utvalda länder till ett rabatterat pris. Detta avtal beviljade också 7 % av royalties till Gilead. Men listan över länder som är öppna för indiska företag enligt detta avtal uteslöt 73 miljoner människor med hepatit C.
Utvecklande värld
2014 meddelade Gilead att de skulle söka generiska licensavtal med tillverkare för att producera sofosbuvir i 91 utvecklingsländer, som innehöll 54 % av världens HCV-infekterade befolkning. Gilead sa också att de skulle sälja en varumärkesversion av produkten i Indien för $300 per behandlingskur, ungefär det dubbla en tredje parts uppskattning av den lägsta möjliga tillverkningskostnaden. Den hade undertecknat licenser med generiska tillverkare i september 2015. Ledaren för en indisk aktivistgrupp kallade detta drag otillräckligt, men nio företag lanserade produkter, som "utlöste ett häftigt marknadsföringskrig", enligt Indiens The Economic Times .
I Egypten, som hade världens högsta förekomst av hepatit C, erbjöd Gilead sofosbuvir till det rabatterade priset av $900 till den egyptiska regeringen. Regeringen i sin tur gjorde det gratis för patienter. Senare licensierade Gilead en generisk version för att vara tillgänglig i Egypten.
Access to Medicine Index rankade Gilead först bland världens 20 största läkemedelsländer i kategorin Pricing, Manufacturing and Distribution både 2013 och 2014, med hänvisning till Gileads "ledande prestation inom rättvis prissättning." Däremot kritiserade Jennifer Cohn från Doctors Without Borders och organisationen Doctors of the World priset på sofosbuvir för att spegla "företagsgirighet" och ignorera behoven hos människor i utvecklingsländer.
I Algeriet , från och med 2011, var cirka 70 000 personer infekterade med hepatit C. Från och med augusti 2015 hade Gilead licensierat sina partners i Indien att sälja sofosbuvir i Algeriet. Det hade kritiserats för att inte göra drogen tillgänglig i medelinkomstländer inklusive Algeriet innan dess.
Kontroverser
Priset har skapat stor kontrovers. Under 2017 varierade utbudet av kostnader per behandling från cirka 84 000 USD till cirka 50 USD.
Patentutmaningar
I februari 2015 rapporterades det att Doctors of the World hade lämnat in en invändning mot Gileads patent vid det europeiska patentverket och hävdade att strukturen hos sofosbuvir är baserad på redan kända molekyler. Speciellt hävdade Doctors of the World att Protide -teknologin som driver sofosbuvir tidigare uppfanns av Chris McGuigan-teamet vid Cardiff University i Storbritannien, och att Gilead-läkemedlet därför inte är uppfinningsrik. Gruppen lämnade in utmaningar även i andra utvecklingsländer. Dessa utmaningar var misslyckade och domstolen erkände det innovativa steget i pro-drug design och tillämpning på det specifika exemplet med sofosbuvir. [ citat behövs ]
Medicinsk turism
På grund av de höga kostnaderna för sofosbuvir i USA reste ett ökande antal amerikaner med hepatit C från och med 2016 till Indien för att köpa läkemedlet. På samma sätt reste ett ökande antal kineser till Indien för att köpa sofosbuvir, som ännu inte hade godkänts för försäljning i Kina av landets statliga livsmedels- och läkemedelsmyndighet (SFDA).
Forskning
Kombinationer av sofosbuvir med NS5A-hämmare, såsom daclatasvir , ledipasvir eller velpatasvir , har visat bestående virologiska svarsfrekvenser på upp till 100 % hos personer som är infekterade med HCV. De flesta studier indikerar att effektivitetsgraden är mellan 94 % och 97 %; mycket högre än tidigare behandlingsalternativ. Att behandlingar kunde utföras till mycket låga kostnader visades av Hill och medarbetare som presenterade data om 1 160 patienter som använde generiska versioner av solfosbuvir, ledipasvir plus daclatasvir från leverantörer i Indien, Egypten, Kina och andra länder och rapporterade över 90 % framgång på kostar cirka 50 USD per terapi.
Sofosbuvir har även testats mot andra virus som Zika-viruset och allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2).
Se även
- AT-527 — ett liknande läkemedel utvecklat för behandling av SARS-CoV-2
- Tenofoviralafenamid – en nukleotid- omvänd-transkriptashämmare som använder liknande fosforamidat-prodrug-teknologi
- Remdesivir — en nukleotidanalog RNA-polymerashämmare som ursprungligen var avsedd att behandla hepatit C som använder liknande fosforamidat-prodrug-teknologi och uppvisar mycket liknande PK .
Vidare läsning
- Dean L (2017). "Sofosbuvirterapi och IFNL4 genotyp" . I Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (red.). Sammanfattningar av medicinsk genetik . National Center for Biotechnology Information (NCBI). PMID 28520377 . Bokhylla ID: NBK409960.
externa länkar
- "Sofosbuvir" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
