Nanocovax

Nanocovax

Vaccinbeskrivning
Mål	SARS-CoV-2
Vaccin typ	Proteinsubenhet
Kliniska data
Administreringsvägar _	Intramuskulär

Nanocovax är en vietnamesisk COVID-19-vaccinkandidat utvecklad av Nanogen Pharmaceutical Biotechnology JSC. Det är ett subenhetsvaccin ( SARS-CoV-2 rekombinant spikprotein med aluminiumadjuvans ) .

Medicinsk användning

Vaccinet kräver två doser, den andra ges 28 dagar efter det första skottet. Det ges genom intramuskulär injektion .

Kliniska tester

För bredare täckning av detta ämne, se COVID-19-vaccin .

Det vietnamesiska hälsoministeriet har bedömt Nanocovax-vaccinet som produceras av Nanogen som det mest lovande, efter att det framgångsrikt producerats i laboratorieskala och framkallat immunogenicitet under djurförsök.

Preklinisk och fas I

Prekliniska studier av Nanocovax utfördes på hamstrar och icke-mänskliga primater, inklusive ett provokationstest, som exponerade hamstrar för SARS-CoV-2-viruset. Den 17 december 2020 påbörjade Nanogen försök med Nanocovax-vaccin på människor.

Den kliniska prövningen Fas 1 (öppen etikett, dosökning) rekryterade 60 friska vietnamesiska vuxna frivilliga för att utvärdera säkerheten, tolerabiliteten och den initiala bedömningen av vaccinets immunogenicitet intramuskulärt hos deltagarna. De första försöken med Nanocovax visade att vaccinet var säkert och vaccinerade frivilliga hade antikroppar mot Alpha-varianten .

Fas II

Den 26 februari 2021 påbörjade läkemedelsföretaget andra fasförsök på två platser, Hanoi och södra provinsen Long An. Den kliniska prövningen Fas 2 (randomisering, dubbelblind, multicenter, placebokontrollerad) registrerade 560 friska frivilliga för att utvärdera säkerheten, immunogeniciteten och bestämde den optimala dosen av vaccinet intramuskulärt hos deltagarna, med 160 frivilliga som fick varje dos av vaccinet och 80 som fick placebo. Från 25 mars till 6 april fick frivilliga som fick de första stickproven i fas II mellan 26 februari och 10 mars de andra sprutorna med Nanocovax-vaccinet. Vissa frivilliga upplevde biverkningar runt injektionsstället, men behövde inte medicinskt ingripande.

Resultaten av försöket som utfärdades i april 2021 visar att det hemodlade COVID-19-vaccinet är säkert. Enligt försöksresultaten fick personer som injicerades med en dos på 25 mikrogram det högsta indexet med mer än 90 % 14 dagar efter det andra skottet och 42 dagar sedan de första doserna. Forskargruppen hade lämnat in en rapport till hälsoministeriets forskningsetiska kommitté och föreslagit en plan för den tredje fasen av försök på människor. Dosstyrka på 25 mcg väljs för fas 3 för att utvärdera vaccinets effektivitet.

Säkerhetsresultat

Lokala biverkningar inklusive smärta rapporterades hos 32,6 % och 32,1 % av försökspersonerna efter den första respektive den andra dosen. Systemiska effekter inklusive trötthet och huvudvärk hittades hos cirka 16,9 % respektive 13,3 % av deltagarna efter varje injektion. Feber var sällsynt men rapporterades hos 3,8 % av deltagarna efter båda doserna.

SAE var sällsynta; dock rapporterades svår ryggsmärta hos tre patienter, medan en patient uppvisade allvarlig sepsis och en annan patient fick svår halsont. Mildare biverkningar som hosta och ont i halsen sågs hos mindre än 5 % av försökspersonerna.

Sammantaget observerades biverkningar inom två dagar och försvann ofta på sju dagar. Inget uppenbart samband observerades mellan dosökning och biverkningar. Andelen biverkningar var cirka 27 % och 34 % i de vaccinerade respektive placebogrupperna.

Laboratorieavvikelser som hyperglykemi och leukocytos rapporterades också. Men ingen av faserna pausade vaccinationer på grund av biverkningar. Några av händelserna, såsom angina efter ett stentgraft, sepsis, abscesser, personskador och anafylaxi, var inte relaterade till vaccinationen, fann forskarna.

Immunogenicitetsresultat

Geometrisk medelkoncentration (GMC) av anti-S IgG (BAU/ml) rapporterades. Före den första injektionen var anti-S IgG-nivån i alla grupper under den nedre detektionsgränsen (1 BAU/ml). Anti-S IgG i vaccingrupperna ökade anmärkningsvärt efter den andra injektionen (dag 28). På dag 35 var anti-S IgG-nivåerna i grupp Nanocovax 25 mcg, 50 mcg och 75 mcg 147,8 BAU/ml, 204,5 BAU/ml respektive 284,3 BAU/ml. På dag 42 ökade deras respektive anti-S IgG kraftigt: 1318,5, 1070,6 respektive 1246,5 BAU/ml. På dag 90 sjönk deras respektive anti-S IgG-nivåer till 354,5, 342,9 och 394,1 BAU/ml men var fortfarande högre än IgG-nivån i konvalescentgruppen (154,8 BAU/ml). Anti-S IgG-nivåerna i placebogruppen dag 35, 42 och 90 var 6,33, 6,28 respektive 6,28 BAU/ml.

Geometrisk medelfaldig ökning (GMFR) för anti-S IgG definierades som den flerfaldiga ökningen av GMC för en given tidpunkt jämfört med GMC-värdet för samma grupp vid dag 0. GMFR för grupperna Nanocovax 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg kl. dag 35 var 25,7, 34,7 respektive 49,8. Vid dag 42 var GMFR för dessa respektive grupper 229,0, 181,8 och 218,3. På dag 90 minskade GMFR för vaccinerade grupper till 61,54, 58,21 och 69,01. Samtidigt var GMFR för placebogruppen dag 35, 42 och 90 1,05, 1,04 respektive 1,04.

Serokonversionsfrekvensen definierades som GMFR > 4. Baserat på GMFR för anti-S IgG var serokonversionsgraden för grupperna Nanocovax 25 mcg, 50 mcg och 75 mcg på dag 35 84 %, 84 % och 85 %. Vid dag 42 var serokonverteringsgraden för dessa respektive grupper 100 %, 99 % och 100 %. På dag 90 var serokonversionsfrekvensen fortfarande mycket hög i vaccingrupper: 100 %, 100 % och 99,4 %.

Resultaten från surrogatvirusneutralisationstest (sVNT) rapporterades som genomsnittlig hämningshastighet (%). Fram till dag 28 (före 2:a vaccinationen) var hämningsfrekvensen för alla grupper under gränsvärdet på 30 %. Vid dag 35 var den genomsnittliga hämningen av grupperna Nanocovax 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg och placebo 58,5 %, 63,8 %, 70,2 % respektive 11,1 %. På dag 42 var deras respektive genomsnittliga hämningsfrekvens 87,5 %, 86,4 %, 87,1 % och 10,8 %. Dag 90 var respektive sVNT 72,7 %, 74,2 %, 74,4 och 19,1 %. Samtidigt var den genomsnittliga hämningsgraden för konvalescentprover 61,1 %.

Nivåer av neutraliserande antikroppar utvärderades genom plackreduktionsneutraliseringstest med inhiberande utspädning större än 50 % (PRNT50) _och uttrycktes som geometriska medeltiter (GMT). 112 serumprover från grupperna Nanocovax 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg och placebo valdes slumpmässigt ut för PRNT ₅₀ på den ursprungliga (Wuhan)-stammen och den brittiska varianten. På dag 35 var GMT för grupperna Nanocovax 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg 20,9, 22,5 respektive 33,6. På dag 42 var deras respektive GMT 89,2, 80,0 och 95,1. Dessa var cirka 1,5 gånger högre än GMT för konvalescentprover (55,1). Samtidigt var GMT för gruppplacebo dag 35 och 42 5 (halva av detektionsgränsen -LOD). Bland 112 serumprover (vid dag 42) testade på Wuhan-stam, valdes en undergrupp av 21 slumpmässigt ut för att utvärdera neutraliserande titer på alfavariant (B.1.1.7). GMT i gruppen Nanocovax 25 mcg, 50 mcg, 75 mcg på Alpha-varianten var 35,6, 56,57 och 40, en cirka 1,9-faldig minskning jämfört med den ursprungliga stammen.

Typ 1-hjälpar-T-cell (Th1)-svar från 84 slumpmässigt utvalda deltagare (28 för varje vaccingrupp och 14 för placebogrupp) kunde inte detekteras. Detta berodde troligen på arten av aluminiumadjuvans som har etablerats väl för Th2-svarsinduktion.

Fas III

Fas III-studien är den adaptiva, multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollstudien för att utvärdera säkerheten, immunogeniciteten och effekten av Nanocovax-vaccinet mot COVID-19 hos frivilliga försökspersoner 18 år och äldre. Fas III-försöken på människor av Nanocovax inleddes den 11 juni 2021 och genomfördes på 13 000 människor i Ha Noi, norra Hung Yen-provinsen och Mekongdeltat-provinserna Tien Giang och Long An. Frivilliga administrerades med 25 mikrogram – den enda dosen för detta stadium. Varje person kommer att få två stötar. De är inställda på att få andra skott 28 dagar efter den första.

Den 18 september 2021 hade den nationella etiska kommittén för biomedicinsk forskning under hälsoministeriet (MoH) granskat och godkänt resultaten av kliniska prövningar av fas III av Nanocovax. Enligt ordförande för den nationella etiska kommittén för biomedicinsk forskning, professor Truong Viet Dung, är Nanocovax-vaccin säkert och ger immunsvar.

Säkerhetsresultat

Säkerhetsfynden i fas III-studien vid tidpunkten för datastopp (30 augusti 2021) överensstämmer med säkerhetsfynden för Nanocovax 25mcg i fas I, II-studierna och fortsätter att tillhandahålla bevis som stöder säkerhetsprofilen för Nanocovax 25 mcg. Genom att jämföra säkerheten mellan Nanocovax-dosgrupperna och placeboinjektionsgruppen, visade resultaten i denna studie att Nanocovax-vaccinet var säkert utan någon signifikant skillnad i säkerhet mellan Nanocovax-injektionsgruppen och placebogruppen.

Vid datastoppdatumet den 30 augusti 2021 var de begärda lokala biverkningarna under de 7 dagarna efter injektion 1 i både Nanocovax 25 mcg- och placebogrupperna likartade. Incidensen av smärta på injektionsstället i vaccin- och placebogruppen var 40,7 % respektive 40,3 %; smärtkänslighet 26,7 % och 26,4 %; svullnad vid injektionsstället var 0,8 % och 0,9 %; rodnad på injektionsstället var 1 % och 1,2 %; klåda vid injektionsstället var 4,7 % och 5 %. Efterfrågade lokala biverkningar efter dos 2 var numeriskt lägre än de för dos 1 och var likartade i både Nanocovax 25 mikrogram och placebogruppen. Den vanligaste biverkningen var smärta på injektionsstället, vilken förekomst i vaccin- och placebogruppen var 30,3 % respektive 26,4 %.

Flera systemiska biverkningar rapporterades också, vilket visade att de vanligaste systemiska biverkningarna inom 7 dagar efter injektion 1 i vaccin- och placebogruppen var: trötthet 23, 7 % och 24,6 %, huvudvärk 16 % och 17,2 %, myalgi 15,6 % och 17,6 %, ledvärk 10 % och 10,7 %, illamående/kräkningar 2,9 % och 2,8 %, diarré 3,1 % och 3,3 %, feber 3 % och 3,4 %. De efterfrågade systemiska biverkningarna efter den första injektionen var reversibla utan följdsjukdomar. Efterfrågade systemiska biverkningar 7 dagar efter dos 2 liknade de för dos 1 och var i balans mellan vaccin- och placebogruppen. De vanligaste efterfrågade biverkningarna var: trötthet 15,4 % och 13 %, myalgi 9,2 % och 8,8 %, i vaccin- respektive placebogruppen. De andra var milda och återhämtade sig snabbt.

Incidenten av oönskade biverkningar var 0,69 % i vaccingruppen och 0,6 % i placebogruppen, inklusive hypotoni, vestibulära störningar, knäsmärta, handsmärta, hypertyreos och inflammation i de övre luftvägarna. Nästan alla oönskade biverkningar var inte relaterade till undersökningsprodukterna och majoriteten av oönskade (icke-SAE) biverkningar i både vaccin- och platsgrupper var milda och måttliga.

Det förekom 40 allvarliga biverkningar (SAE) (inklusive fall av covid-19) i båda studiegrupperna (vaccin och placebo) i studien, varav 36/40 SAE bedömdes som orelaterade till studieprodukten. Fyra SAE bedömdes som möjligen relaterade av DSMB och utredares bedömningar, inklusive grad 2 anafylaktisk reaktion, grad 2 allergiska reaktioner, grad 3 hypertoni och exacerbation av kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL). Alla deltagare återhämtade sig helt.

Immunogenicitetsresultat

GMC för anti-S IgG-bindande antikroppsenhet (BAU/ml) visades. Före den första injektionen var anti-S IgG-nivån i vaccinet och placebogruppen 5,7 respektive 6,1 BAU/ml. På dag 42 nådde anti-S IgG-koncentrationen i vaccingruppen 1254,7 BAU/ml, medan den för placebogruppen förblev oförändrad 5,9 BAU/ml. Dessutom var IgG-svar negativt korrelerad med ålder. GMC anti-S IgG av 18–45, 46–60 och över 60 grupper vid dag 42 var 1525,8, 983,9 respektive 900,7 BAU/ml. Korrelationskoefficienten r var -0,2.

Vid dag 42 var GMFR för vaccingruppen 218,9. Samtidigt var GMFR för placebogruppen 0,96. Gruppåldern 18-45 år hade högst GMFR (269,7), följt av 46-60 (166,4) och över 60 (157,9). Serokonversionsfrekvensen definierades som GMFR > 4. Vid dag 42 var serokonversionsfrekvensen för vaccingruppen 100 %.

Neutraliserande antikropp utvärderades kvalitativt och kvantitativt av sVNT respektive _{PRNT50 .} sVNT-resultat rapporterades som procentandelen (%) av deltagare i varje grupp som var positiva för analysen. Vid dag 0 var 0,6 % och 3,3 % av deltagarna i vaccin- och placebogrupperna positiva för sVNT. Vid dag 42 var 96,4 % i vaccingruppen positiva för testet men endast 1,2 % positiva i placebogruppen.

Neutraliserande antikropp, bedömd med PRNT50, _uttrycktes som GMT. Ett antal serumprover från vaccin- och placebogrupper vid dag 42 valdes slumpmässigt ut för att bedöma neutraliserande antikroppstiter på den ursprungliga (Wuhan)-stammen, Alpha-varianten och Delta-varianten. GMT för neutraliserande antikropp på Wuhan, Alpha och Delta var 57, 36,2 respektive 29,6. Samtidigt var GMT för neutraliserande antikropp i placebogruppen 10 (hälften av den nedre detektionsgränsen). Vi fann att den neutraliserande antikroppsnivån inducerad av Nanocovax översteg den för konvalescenta prover.

Typ 1- och typ 2-hjälpar-T-cellsvar (Th1/Th2) på 77 slumpmässigt utvalda deltagare (66 i vaccingruppen och 11 i placebogruppen) utvärderades av ICS för IFNg- och IL-4-signal. IL-4-signalen var dominant för IFNg-signalen vid dag 42, vilket tyder på aTh2-polarisationsinduktion av Nanocovax. Dessa observationer överensstämde med beskaffenheten av aluminiumadjuvans som har etablerats väl för Th2-svarsinduktion.

Effektivitetsresultat

Vid datastoppdatumet den 30 augusti 2021, var vaccinets effektivitet ännu inte klarlagt på grund av otillräcklig antal bekräftade positivt covid-19-fall. Emellertid har ackumulerade bevis korrelerat neutraliserande antikroppsnivå med immuniteten mot COVID-19. Khoury och Cromer et al. tillhandahållit en modell för att förutsäga vaccinets effektivitet genom att jämföra de neutraliserande antikroppstitrarna för vacciner med de för konvalescenta prover. Följaktligen var den neutraliserande antikroppstitern för Nanocovax-injektionsgruppen 2 gånger högre än den för den återvunna gruppen, varigenom den skyddande effekten uppskattades till cirka 90 % mot den ursprungliga (Wuhan)-stammen och 75 % mot infektion av Delta-varianten. Dessutom var anti-S IgG-antikropp 3 månader efter vaccination med Nanocovax-vaccin fortfarande högre än antikroppshalten i konvalescentgruppen.

Genom att jämföra immunogenicitetsresultat för Nanocovax med de för COVID-19-konvalescenta patienter som utvärderats av Pasteur Institute i Ho Chi Minh City, såväl som med de immunologiska resultaten från andra licensierade vacciner, visade det sig att Nanocovax-vaccinet är effektivt för att förebygga COVID-19 .

National Ethics Committee for Biomedical Research drog slutsatsen att Nanocovax-vaccinets uppskattade skyddande effekt baserat på immunogenicitetsdata från forskningen säkerställde vetenskaplig validitet, kvalificerad att överföra underlaget till Advisory Council för övervägande. Följaktligen har alla underlag och data som presenterar information om sökningen efter det enda framställda i Vietnam COVID-19-vaccinet skickats till MoH:s rådgivande råd för registrering av cirkulation av läkemedel och medicinska ingredienser för godkännande för akut användning.

Ekonomi

Vaccinet kan kosta upp till 120 000 VND eller cirka 5,2 USD per dos. Nanogen har för närvarande förmågan att producera 10 till 20 miljoner doser per år. Företaget räknar med att öka sin kapacitet till 50-70 miljoner doser per år för att möta den inhemska efterfrågan.

Nanocovax-vaccin kan vara redo att levereras till allmänheten under andra halvan av 2021, om effekt visas. Om regeringen går vidare med nödbeslutet kan det komma att rullas ut i maj, sa en tjänsteman från Nanogen till Nikkei Asia i februari 2021. Den 26 mars 2021 fick vice minister för vetenskap och teknik Phạm Công Tạc och vice premiärminister Vũ Đức Đam den andra dosen av Nanocovax COVID-19-vaccinet.

Den 22 juni 2021 sa generaldirektör för Nanogen i en intervju att företaget hade ansökt om ett nödtillstånd för Nanocovax i Vietnam veckan innan.