Serotonin-dopamin återupptagshämmare
En serotonin-dopamin återupptagshämmare ( SDRI ) är en typ av läkemedel som fungerar som en återupptagshämmare av monoaminneurotransmittorerna serotonin och dopamin genom att blockera verkan av serotonintransportören (SERT) respektive dopamintransportören (DAT). Detta leder i sin tur till ökade extracellulära koncentrationer av serotonin och dopamin, och därför en ökning av serotonerga och dopaminerga neurotransmissioner .
En närbesläktad typ av läkemedel är ett serotonin-dopaminfrisättande medel ( SDRA).
Jämförelse med SNDRI
I förhållande till serotonin–noradrenalin–dopaminåterupptagshämmare (SNDRI), som även hämmar återupptaget av noradrenalin förutom serotonin och dopamin, kan SDRI förväntas ha en minskad förekomst av vissa biverkningar , nämligen sömnlöshet , aptitförlust , ångest , hjärtfrekvens och blodtrycksförändringar .
Exempel på SDRI
Till skillnad från fallet med andra kombinerade monoaminåterupptagshämmare som serotonin–noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) och noradrenalin–dopaminåterupptagshämmare (NDRI), är det på grund av de mycket likartade kemiska strukturerna hos deras substrat exceptionellt svårt att reta isär affinitet för DAT från noradrenalintransportören (NET) och hämmar återupptaget av enbart dopamin. Som ett resultat är selektiva dopaminåterupptagshämmare (DRI) sällsynta, och jämförbart är SDRI än mer så.
Farmaceutiska läkemedel
Medifoxamine (Cledial , Gerdaxyl) är ett antidepressivt medel som verkar fungera som en SDRI såväl som en 5-HT2 - receptorantagonist . Sibutramin (Reductil, Meridia, Siredia, Sibutrex) är ett tillbakadraget anorektikum som i sig som en molekyl in vitro är en SNDRI men företrädesvis en SDRI, med 18,3- och 5,8-faldig preferens för att hämma återupptaget av serotonin och dopamin framför norepinefrin. Emellertid metaboliterna av sibutramin väsentligt mer potenta och har olika förhållanden av monoaminåterupptagshämning i jämförelse, och sibutramin verkar verka in vivo huvudsakligen som en prodrug till dem; följaktligen befanns det fungera som en SNRI (73 % och 54 % för hämning av noradrenalin respektive serotoninåterupptag) hos frivilliga försökspersoner med endast mycket svag hämning av dopaminåterupptaget (16 %).
Sertralin
Sertralin (Zoloft) är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), men unikt bland de flesta antidepressiva läkemedel visar den relativt hög ( nanomolär ) affinitet för DAT också. Som sådan har det föreslagits att det kliniskt kan svagt hämma återupptaget av dopamin, särskilt vid höga doser. Av denna anledning har sertralin ibland beskrivits som ett SDRI. Detta är relevant eftersom dopamin tros vara involverat i patofysiologi , och ökad dopaminerg signalering av sertralin utöver serotonin kan ha ytterligare fördelar mot depression .
Tatsumi et al. (1997) fann Ki - värden för sertralin vid SERT, DAT och NET på 0,29, 25 respektive 420 nM. Selektiviteten för sertralin för SERT över DAT var 86-faldig . Hur som helst, av det breda sortimentet av antidepressiva läkemedel som utvärderades i studien, visade sertralin den högsta affiniteten av dem alla för DAT, till och med högre än noradrenalin-dopaminåterupptagshämmarna (NDRI) nomifensine ( Ki = 56 nM ) och bupropion ( Ki = 520 nM) . Sertralin sägs också ha liknande affinitet för DAT som NDRI- metylfenidat . Det är anmärkningsvärt att tametralin (CP-24,441), en mycket nära analog till sertralin och den förening som sertralin ursprungligen härrörde från, är en NDRI som aldrig marknadsfördes.
Engångsdoser på 50 till 200 mg sertralin har visat sig resultera i maximala plasmakoncentrationer på 20 till 55 ng/ml (65–180 nM), medan kronisk behandling med 200 mg/dag sertralin, den maximala rekommenderade dosen, har visat sig resultera i maximala plasmanivåer på 118 till 166 ng/ml (385–542 nM). Sertralin är dock starkt proteinbundet i plasma , med en bunden fraktion på 98,5 %. Därför är endast 1,5 % gratis och teoretiskt bioaktiva . Baserat på denna procentandel skulle fria koncentrationer av sertralin vara högst 2,49 ng/ml (8,13 nM), vilket bara är ungefär en tredjedel av det Ki- värde som Tatsumi et al. hittas med sertralin vid DAT. En mycket hög dos av sertralin på 400 mg/dag har visat sig ge maximala plasmakoncentrationer på cirka 250 ng/ml (816 nM). Detta kan uppskattas resultera i en fri koncentration på 3,75 ng/ml (12,2 nM), vilket fortfarande bara är ungefär hälften av Ki för sertralin för DAT.
Som sådan förefaller det osannolikt att sertralin skulle producera mycket hämning av dopaminåterupptag även vid kliniskt använda doser långt över den rekommenderade maximala kliniska dosen. Detta är i enlighet med dess 86-faldiga selektivitet för SERT över DAT och därav det faktum att nästan 100 gånger högre nivåer av sertralin skulle vara nödvändiga för att också hämma dopaminåterupptag. I enlighet med detta, även om sertralin har mycket låg missbrukspotential och till och med kan vara motbjudande vid kliniska doser, beskrev en fallrapport av sertralinmissbruk dopaminerga effekter som eufori , mental överaktivitet och hallucinationer endast vid en dos 56 gånger det normala maximala och 224 gånger det normala minimumet. Av dessa skäl är signifikant hämning av dopaminåterupptag av sertralin vid kliniska doser kontroversiell, och ockupation av sertralin av DAT anses av många experter inte vara kliniskt relevant.
Forskning kemikalier
Två SDRI som är kända i forskning för närvarande är RTI-83 och UWA-101 , även om andra relaterade föreningar också är kända. Baserat på sin kemiska struktur kan UWA-101 faktiskt också ha viss aktivitet som släppmedel , och i så fall, till skillnad från RTI-83, skulle det inte vara ett SDRI i renaste bemärkelse och skulle också vara ett SDRA. Manning et al. presenterade två MAT-ligander med hög affinitet med god bindningsselektivitet för SERT och DAT, nämligen 4-indolyl- och 1-naftylarylalkylaminerna ent -16b (K i 0,82, 3,8, 4840 nM för SERT, DAT, NET) och ent -13b respektive. AN-788 (NSD-788) är en annan SDRI och har varit under utveckling för behandling av depressiva och ångestsyndrom .
Se även
externa länkar
-
Media relaterade till serotonin-dopaminåterupptagshämmare på Wikimedia Commons
