Formylpeptidreceptor 1

FPR1-
identifierare
, FMLP, FPR, formylpeptidreceptor 1
Externa ID:n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus

Formylpeptidreceptor 1 ( FPR1 , FPR1-receptor , fMet-Leu-Phe-receptor 1 , FMLP-receptor 1 eller N-formylmetionyl - leucyl-fenylalaninreceptor 1 ) är ett cellytreceptorprotein som hos människor kodas av formylpeptidreceptorn1 ( FPRl )-genen. Denna gen kodar för ett G-proteinkopplat receptorcellytprotein som binder och aktiveras av N-formylmetionin -innehållande oligopeptider , särskilt N-formylmetionin-leucyl-fenylalanin (FMLP). FPR1 uttrycks tydligt av fagocytceller från däggdjur och blodleukocyter där det fungerar för att mediera dessa cellers svar på de N-formylmetionininnehållande oligopeptiderna som frisätts av invaderande mikroorganismer och skadade vävnader. FPR1 dirigerar dessa celler till platser för invaderande patogener eller störda vävnader och stimulerar sedan dessa celler att döda patogenerna eller att ta bort vävnadsrester; som sådan är det en viktig komponent i det medfödda immunsystemet som verkar i värdförsvar och skadekontroll.

Människor uttrycker också två paraloger av FPR1 vis., FPR2 och FPR3 . Möss uttrycker inte mindre än 7 Fpr-receptorer och kodande gener som är homologa med FPR1 även om ingen av dessa FPR:er verkar utföra exakt samma funktioner som någon av de mänskliga FPR:erna.

Fungera

FPR1 binder med och aktiveras av:

  1. bakteriella och mitokondriella N-formylpeptider och initierar därigenom medfödda värdimmunsvar.
  2. olika syntetiska N-formyl och icke-formylerade peptider som uppvisar särskiljande skillnader från de som interagerar med FPR2 och FPR3.
  3. T20/DP178 & T21/DP107, N-acetylerade polypeptider härledda från höljesproteinet gp41 HIV-1 . Denna interaktion är av okänd fysiologisk betydelse även om peptiden T20/DP178 är ett licensierat antiretrovirusmedel ( pentafusid) benämnt Enfuvirtide som verkar på nivån av HIV-målcellsfusion och används kliniskt för att behandla HIV-1-infektion).
  4. Annexin A1 (även kallat ANXA1 och lipokortin 1) och dess N-terminala peptider (Ac2–26 och Ac9–25). Vid låga koncentrationer stimulerar dessa medel neutrofiler att höja cytosoliska Ca 2+ -nivåer och därigenom aktivera Ca 2+ -beroende signalvägar; emellertid aktiverar de inte MAPK-vägen fullt ut utan lämnar snarare neutrofilen desensibiliserad (dvs. svarar inte) på kemokin IL-8. Vid höga koncentrationer, däremot, aktiverar medlen neutrofiler fullt ut och är potenta pro-inflammatoriska stimulantia.

Historia

Studier utförda på 1970-talet fann att en serie N-formylmetionin -innehållande oligopeptider, inklusive den mest potenta och mest kända medlemmen av denna serie, N-formylmetionin-leucyl-fenylalanin (FMLP eller fMet-Leu-Phe), stimulerade kanin och människa neutrofiler genom en uppenbar receptorberoende mekanism för att migrera i ett riktningsmönster i klassiska laboratorieanalyser av kemotaxi . Eftersom dessa oligopeptider producerades av bakterier eller syntetiska analoger av sådana produkter, föreslogs det att N-formyloligopeptiderna är viktiga kemotiska faktorer och deras receptorer är viktiga kemotaktiska faktorreceptorer som fungerar som signalerande respektive signaligenkännande element för att initiera inflammationssvar i för att försvara sig mot bakteriell invasion. Ytterligare studier klonade en receptor för dessa N-formyloligopeptider, FPR1. Två receptorer upptäcktes och benämndes därefter FPR2 och FPR3 baserat på likheten mellan deras geners förutsagda aminosyrasekvens med den för FPR1 snarare än på någon förmåga att binda eller aktiveras av formyloligopeptiderna. De två sistnämnda receptorerna visade sig därefter ha mycket olika specificiteter för formyloligopeptiderna och mycket olika funktioner än de för FPR1. FPR1 är den främsta receptorn för de pro-inflammatoriska effekterna av formylpeptider.

Nomenklatur

Förvirrande nog finns det två nomenklaturer för FPR-receptorer och deras gener, den första som används, FPR, FPR1 och FPR2, och dess ersättning (som direkt motsvarar dessa tre respektive receptorer och deras gener), FPR1, FPR2 och FPR3. Den senare nomenklaturen rekommenderades av International Union of Basic and Clinical Pharmacology och används här. Andra tidigare använda namn för FPR1 är NFPR och FMLPR; för FPR2 är FPRH1, FPRL1, RFP, LXA4R, ALXR, FPR2/ALX, HM63, FMLPX, FPR2A och ALX/FPR2 (senast används ALX/FPR2 vanligtvis för FPR2) ; och för FPR3 är FPRH2, FPRL2 och FMLPY.

Gen

Mänsklig

I tidiga studier användes odlade humana HL-60- promyelocyter avsiktligt differentierade till granulocyter för att delvis rena och i en serie experiment klona FPR1 ; en uppenbar homolog av FPR1 , Fpr klonades också från kanin-neutrofiler. Studierna indikerade att FPR1 är en G-proteinkopplad receptor som aktiverar celler genom en koppling till den pertussistoxinkänsliga Gai- subklassen av G-proteiner , att FPR1 är belägen på kromosom 19q.13.3 och att denna gen består av två exoner , den första kodar för en 66 baspar 5'-otranslaterad sekvens, varav den andra har en intronlös öppen läsram som kodar för ett protein innehållande ~354 aminosyror; studierna indikerade också att celler uttrycker multipla formylpeptidreceptor- mRNA- transkript på grund av allelisk heterogenitet , alternativa polyadenyleringsställen och möjligen produkter av andra gener med homologi med FPR1. Efterföljande studier klonade två andra gener med homologi till FPR1 , nämligen FPL2 (ursprungligen benämnd FPR1, FPRH1 eller FPRL1) och FPR3 (ursprungligen benämnd FPR2, FPRH2 eller FPRL2). FPR2 och FPR3 är sammansatta av 351 respektive 352 aminosyror, och liknande FPR1 har intronfria öppna läsramar som kodar för G-proteinkopplade receptorer; FPR1 och FPR2 har 66 % och 56 % aminosyrasekvensidentitet med FPR1 och 72 % homologi med varandra. Alla tre generna lokaliseras till kromosom 19q.13.3 i ordningen FPR1, FPR2 och FPR3 för att bilda ett kluster som även inkluderar genen för en annan G-proteinkopplad kemotaktisk faktorreceptor, C5a-receptorn (även kallad CD88), som binder till och aktiveras av komplementkomponent 5a (C5a) och GPR77 , en andra kemotaktisk C5a-anafylatoxinreceptor C5a2 (C5L2), en andra C5a-receptor med omdiskuterad funktion som har strukturen av en G-proteinkopplad receptor men misslyckas med att koppla till G-proteiner. Dessa punkter är av intresse eftersom C5a genereras genom interaktionen mellan bakterier och blodplasmakomponenter för att aktivera komplementkaskaden som sedan klyver C5a från komplementkomponent 5 . Således producerar bakterier en familj av kemotaktiska oligopeptidfaktorer plus aktiverar värdkomplementvägar för att generera C5a, som, liksom de formylerade oligopeptiderna, är en neutrofil kemotaktisk faktor som verkar genom receptorer vars gener kluster med de för de tre formylpeptidreceptorerna. Dessutom orsakar bakterieinducerad komplementaktivering också bildningen av komplementkomponent 3a (C3a) genom klyvning från komplementkomponent 3; C3a är en neutrofil kemotaktisk faktor som verkar genom en G-proteinkopplad kemotaktisk faktorreceptor, C3a-receptorn , vars gen är belägen vid kromosom 12p13; C3a verkar också genom C5L2.

Mus

Musformylpeptidreceptorgener lokaliseras till kromosom 17A3.2 i följande ordning: Fpr1 , Fpr-rs2 (eller fpr2 ), Fpr-rs1 (eller Lxa4R ), Fpr-rs4 , Fpr-rs7 , Fpr-rs -rs , och ; Pseudogenerna ψFpr-rs2 och ψFpr-rs3 (eller ψFpr-rs5 ) ligger precis efter Fpr-rs2 respektive Fpr-rs1 . Alla de aktiva mus-FPR-receptorerna har ≥50 % aminosyrasekvensidentitet med varandra såväl som med de tre humana FPR-receptorerna. Studier finner att: a) mus Fpr1 är en ortolog av human FPR1, som svarar på många bakteriella och mitokondriellt härledda formylpeptider men endast minimalt på FMLP och har vissa farmakologiska egenskaper gemensamma med human FPR2/ALX; b) mus Fpr2 och mFpr-rs1 binder med hög affinitet och svarar på lipoxiner men har liten affinitet för eller känslighet för formylpeptider och delar därför nyckelegenskaper med human FPR2/ALX; och c) baserat på dess övervägande intracellulära distribution korrelerar mFpr-rsl och kan därför dela funktionellt med human FPR3;

ψFpr -rs2- genen innehåller en deletions- och ramskifte som gör dess protein 186 nukleotider kortare men 98 % identiskt med proteinet som kodas av dess närmaste paraloggen, Fpr-rs2 . Eftersom ψFpr-rs2- transkript uttrycks och inducerbara i flera musvävnader och eftersom genknockoutstudier tillskriver funktionalitet till det, kanske ψFpr-rs2 inte är en riktig pseudogen och, det föreslås, bör döpas om till Fpr-rs8 .

Fpr-rs1- , Fpr-rs3- , Fpr-rs4- , Fpr-rs6- och Fpr-rs7- receptorer uttrycks i olfaktoriska bulb-sensoriska neuroner i det vomeronasala organet där de har visat sig svara på sina kända ligander, FMLP och lipoxin A4. Isolerade mus Olfactory bulb neuroner svarar också på en rad andra fpr- agonister. Dessa resultat tyder på att de citerade receptorerna fungerar för att tillåta luktbaserad detektering av olika förorenade föreningar såsom bortskämd mat och/eller deras många inflammationsreglerande och andra agonister i kroppssekret.

Studier av genknockout

Det stora antalet mus jämfört med mänskliga FPR-receptorer gör det svårt att extrapolera mänskliga FPR1-funktioner baserat på genetiska (t.ex. genknockout eller påtvingat överuttryck) eller andra experimentella manipulationer av FPR-receptorer hos möss. I vilket fall som helst minskade riktad störning av Fpr1 -genen möss förmåga att överleva intravenös injektion av den bakteriella patogenen listeria monocytogenes ; störning av Fpr2 -genen i möss ger en liknande effekt medan störningar av båda generna ytterligare sänkte möss överlevnad för listeria-utmaningen. Effekten av dessa gen-knockouts uppträdde på grund av felaktig leukocytfunktion och andra orsaker som ledde till en nedbrytning av det medfödda immunsvaret. Funktionerna hos den humana FPR1-receptorn kan vara ekvivalenta med de överlappande funktionerna hos mus-Fpr1- och Fpr2-funktionerna och därför vara kritiska i försvaret mot åtminstone vissa bakterier. Riktad störning av FPR-rs1 gav en 33% minskning av möss livslängd; det fanns ingen specifik patologi associerad med denna minskning.

Andra arter

FPR-receptorer är brett spridda över hela däggdjursarter med FPR1-, FPR2- och FPR3- paralogerna , baserat på fylogenetisk analys , med ursprung från en gemensam förfader, tidig duplicering av FPR1 och FPR2/FPR3-delning med FPR3 som härrör från den senaste dupliceringshändelsen nära ursprunget av primater. Kaniner uttrycker en ortolog av FPR1 (78 % aminosyrasekvensidentitet) med hög bindningsaffinitet för FMLP; råttor uttrycker en ortolog av FPR2 (74 % aminosyrasekvensidentitet) med hög affinitet för lipoxin A4 .

Cell- och vävnadsfördelning

FPR1 uttrycks brett av cirkulerande blodneutrofiler , eosinofiler , basofiler , monocyter och blodplättar ; vävnadsbundna makrofager , fibroblaster och omogna dendritiska celler ; vaskulära endotelceller och glatta muskelceller ; olika typer av epitelceller , leverhepatocyter , neuralvävnadsgliaceller , astrocyter och maligna neuroblastomceller ; hudkeratinocyter ; _ och praktiskt taget alla typer av flercelliga vävnader.

Se även

Vidare läsning

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Formyl_peptide_receptor_1&oldid=1083112429 "