P2Y-receptor
| Del av en serie om |
| purinergisk signalering |
|---|
|
| signaleringskoncept |
| Membrantransportörer |
P2Y-receptorer är en familj av purinerga G-proteinkopplade receptorer , stimulerade av nukleotider såsom adenosintrifosfat , adenosindifosfat , uridintrifosfat , uridindifosfat och UDP 2 -glukos . Hittills har 8 P2Y-receptorer: P2Y2-receptorer klonats i humana , P2Y4 P2Y14 , P2Y6 , , P2Y11 . , P2Y12 P2Y13 och _ _ _ _ _ _
P2Y-receptorer finns i nästan alla mänskliga vävnader där de utövar olika biologiska funktioner baserat på deras G-proteinkoppling. P2Y-receptorer medierar svar inklusive vasodilatation, blodkoagulering och immunsvar. På grund av deras allestädes närvarande och variation i funktion är de ett vanligt biologiskt mål i farmakologisk utveckling.
Strukturera
.png)
P2Y-receptorer är membranproteiner som tillhör klass A- familjen av G-proteinkopplade receptorer (GPCR) . P2Y-receptorproteiner uppvisar storskaliga strukturella domäner som är typiska för GPCR, bestående av sju hydrofoba transmembranspiraler sammankopplade med tre korta extracellulära loopar och tre intracellulära loopar med varierande storlek; en extracellulär N-terminal ; och en intracellulär C-terminal . De extracellulära regionerna interagerar med receptorliganderna, medan de intracellulära regionerna aktiverar G-proteinet, kontrollerar receptorinternalisering och medierar dimerisering. I likhet med andra GPCR kan P2Y-receptorer bilda både homodimerer och heterodimerer . Dessa dimera former kan variera avsevärt i sina biokemiska och farmakologiska egenskaper från den monomera receptorn.
Förutom de strukturella domänerna som är typiska för alla GPCR, är vissa strukturella element vanliga över P2Y-receptorsubtyper. Alla P2Y-receptorer innehåller fyra extracellulära cysteinrester som kan bilda två disulfidbryggor , en mellan den N-terminala domänen och den proximala extracellulära loopen och en annan mellan de två återstående extracellulära looparna. Dessa disulfidbindningar har visats vara involverade i ligandbindning och signaltransduktion. Dessutom är flera polära rester som finns inom transmembranspiralerna mycket konserverade över både arter och receptorsubtyper. Mutationsanalys har föreslagit att dessa rester är integrerade med den ligandbindande mekanismen för P2Y-receptorer. P2Y1 regioner uppvisar P2Y-receptorfamiljen ovanligt hög mångfald i primärstruktur , med som bara delar 19% av sin primära struktur med P2Y12 . Trots detta är de individuella P2Y-subtyperna mycket konserverade över arter, med P2Y-receptorer från människa och mus som delar 95% av aminosyrorna.
De ligandbindande mekanismerna för P2Y-receptorer är för närvarande inte väletablerade. Bindningskomplexet av P2Y-receptorer med ATP är av betydande intresse, eftersom ingen P2Y - receptor innehåller aminosyrasekvenser som liknar någon av de många etablerade ATP-bindningsställena. Nyligen genomförd röntgenkristallografi av den humana P2Y 12 -receptorn har visat flera strukturella oregelbundenheter i regioner som vanligtvis är mycket konserverade över GPCR.
I motsats till den ovanliga strukturen och beteendet hos de extracellulära ligandbindande domänerna, verkar P2Y intracellulära domäner vara strukturellt och mekaniskt lika andra GPCR.
Signaltransduktion
P2Y-receptorer svarar antingen positivt eller negativt på närvaron av nukleotider i extracellulär lösning. Nukleotider kan delas in i två kategorier: puriner och pyrimidiner . Individuella P2Y-receptorarter kan svara på endast puriner, endast pyrimidiner eller båda; aktiveringsprofilerna för de åtta kända P2Y-receptorerna listas nedan.
| P2Y-arter | Receptivitet |
|---|---|
| P2Y 1 | Aktivering av puriner |
| P2Y 2 | Aktivering av puriner och pyrimidintrifosfater |
| P2Y 4 | Aktivering av pyrimidiner |
| P2Y 6 | Aktivering av pyrimidiner |
| P2Y 11 | Aktivering av puriner |
| P2Y 12 | Inaktivering av ADP genom G 1 -protein |
| P2Y 13 | Inaktivering av ADP genom G 1 -protein |
| P2Y 14 | Aktivering med UDP-Glucose |
Aktiviteten hos P2Y-receptorer är kopplad till en signalkaskad som har sitt ursprung i reglering av flödet av Ca 2+ och K + -joner genom receptorns interaktioner med G-proteiner, vilket modulerar tillgången till Ca 2+ och K + -kanaler, även om det exakta beteendet är beroende på individuella receptorarter. Spänningsoberoende Ca 2+ -kanaler möjliggör det fria flödet av Ca 2+ -joner från cellen som aktiveras av P2Y-receptorer. Oscillation av Ca2 + -koncentrationen påverkas direkt av signaltransduktionsaktiviteten hos P2Y1 ; specifikt genom proteinkinas C-fosforylering av Thr339 i karboxiterminalen av P2Yi- receptorn .
Förändringar i koncentrationen av Ca 2+ har många viktiga konsekvenser för cellen, inklusive reglering av cellmetabolism (t.ex. autofagi initiering/reglering), ATP-produktion (genom Ca 2+ som kommer in i mitokondriernas yttre mitokondriella membran och stimulering av mitokondriella dehydrogenaser som leder till produktion av ATP), och möjligheten att utlösa apoptos . Både autofagi och apoptos är cellstressresponser som spelar betydande roller i cellernas övergripande livscykler , även om autofagi försöker bevara cellens livskraft genom att återvinna enhetsdelar av organeller, medan apoptos verkar i hela organismens intresse på bekostnad av cellen som genomgår apoptos.
Farmakologi
Många vanligt föreskrivna läkemedel riktar sig mot P2Y-receptorer, och aktiv forskning bedrivs för att utveckla nya läkemedel som riktar sig mot dessa receptorer. Det vanligaste ordinerade läkemedlet som riktar sig mot P2Y-receptorer är klopidogrel , ett trombocythämmande läkemedel som verkar på P2Y12 . - receptorn på ett sätt som delas med andra tienopyridiner Andra farmaceutiska tillämpningar inkluderar denufosol , som riktar sig mot P2Y2 som och undersöks för behandling av cystisk fibros , och diquafosol , en P2Y2- agonist används vid behandling av torra ögonsjukdomar.
P2Y 6 - receptorer har visat sig spela en roll vid cerebral vasodilatation . UDP -analoger som binder till denna receptor har undersökts som möjliga behandlingar för migrän .
P2Y 11 är en regulator av immunsvar, och en vanlig polymorfism som bärs av nästan 20 % av nordeuropeiska kaukasier ger ökad risk för hjärtinfarkt, vilket gör P2Y 11 till en intressant läkemedelskandidat för behandling av hjärtinfarkt .
Förutom etablerade användningsområden har farmaceutisk forskning utförts i rollen av P2Y-receptorer i osteoporos , diabetes och hjärtskydd.
Koppling
De biologiska effekterna av P2Y-receptoraktivering beror på hur de kopplar till nedströms signalvägar, antingen via Gi- , Gq /11- eller GsG - proteiner . Humana P2Y-receptorer har följande G-proteinkoppling:
| Protein | Gen | Koppling | Nukleotid |
| P2RY 1 | P2RY1 | G q/11 | ADP |
| P2RY 2 | P2RY2 | G q/11 (och Gi ) | ATP , UTP |
| P2RY 4 | P2RY4 | G q/11 (och Gi ) | UTP |
| P2RY 5 / LPA 6 | LPAR6 | Lysofosfatidinsyra | |
| P2RY 6 | P2RY6 | G q/11 | UDP |
| P2RY 8 | P2RY8 | föräldralös receptor | |
| P2RY 9 / LPAR 4 / GPR23 | LPAR4 | Lysofosfatidinsyra | |
| P2RY 10 | P2RY10 | föräldralös receptor | |
| P2RY 11 | P2RY11 | G q/11 och G s | ATP |
| P2RY 12 | P2RY12 | G i | ADP |
| P2RY 13 | P2RY13 | G i | ADP |
| P2RY 14 | P2RY14 | G i | UDP-glukos |
Luckorna i P2Y-receptornumreringen beror på att flera receptorer (P2Y 3 , P2Y 5 , P2Y 7 , P2Y 8 , P2Y 9 , P2Y 10 ) ansågs vara P2Y-receptorer när de klonades, medan de i själva verket inte är det.
Se även
externa länkar
- Ivar von Kügelgen: Farmakologi av däggdjurs P2X- och P2Y-receptorer, BIOTREND Recensioner nr. 03, september 2008, © 2008 BIOTREND Chemicals AG
- "P2Y-receptorer" . IUPHAR Databas av receptorer och jonkanaler . International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
- Purinerga+P2+receptorer vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)