ERCC2
| ERCC2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , korskomplementeringsgrupp 2 för excision reparation, COFS2, EM9, TFIIH, TTD, XPD, TTD1, ERCC excision reparation 2, TFIIH kärnkomplex helikas subenhet | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Externa ID:n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
ERCC2 eller XPD är ett protein involverat i transkriptionskopplad nukleotidexcisionsreparation .
XPD (ERCC2)-genen kodar för ett 2,3-kb mRNA innehållande 22 exoner och 21 introner . XPD-proteinet innehåller 760 aminosyror och är en polypeptid med en storlek på 87 kDa. Defekter i denna gen kan resultera i tre olika störningar: det cancerbenägna syndromet xeroderma pigmentosum komplementeringsgrupp D, ljuskänslig trikotiodystrofi och Cockaynes syndrom .
Precis som XPB är XPD en del av human transkriptionell initieringsfaktor TFIIH och har ATP-beroende helikasaktivitet . Den tillhör RAD3/XPD-underfamiljen av helikaser.
XPD är avgörande för cellernas livsduglighet. Borttagning av XPD hos möss är dödlig för att utveckla embryon.
Konsekvenser av mutationer i ERCC2
ERCC2/XPD-proteinet deltar i reparation av nukleotidexcision och används för att avveckla DNA -dubbelhelixen efter att skadan initialt identifierats. Nukleotidexcisionsreparation är en flerstegsväg som tar bort en lång rad olika skador som förvränger normal basparning. Sådana skador inkluderar skrymmande kemiska addukter, ultraviolett-inducerade pyrimidindimerer och flera former av oxidativ skada . Mutationer i ERCC2/XPD-genen kan leda till olika syndrom, antingen xeroderma pigmentosum (XP), trichothiodystrophy (TTD) eller en kombination av XP och TTD (XPTTD), eller en kombination av XP och Cockayne syndrom (XPCS). TTD och CS visar båda egenskaperna hos för tidigt åldrande. Dessa egenskaper kan inkludera sensorineural dövhet , retinal degeneration, hypometylering av vit substans, förkalkning i centrala nervsystemet, minskad kroppsbyggnad och kakexi (förlust av subkutan fettvävnad). XPCS- och TTD-fibroblaster från ERCC2/XPD-muterade människor och mus visar tecken på defekt reparation av oxidativa DNA-skador som kan ligga bakom de segmentella progeroidsymptomen (för tidigt åldrande) (se DNA-skadateori om åldrande ).
ERCC2 och nukleotidexcisionsreparation
Proteinet som heter XPD uttrycks under anvisningarna av ERCC2-genen. XPD-proteinet är en oumbärlig del av det allmänna transkriptionsfaktor IIH (TFIIH)-komplexet, som är en grupp av proteiner. De två vitala funktionerna hos TFIIH-komplexet är gentranskription och reparation av skadat DNA. Med hjälp av gentranskription kan TFIIH-komplexet kontrollera funktionen hos många olika gener i kroppen och XPD-proteinet fungerar som en stabilisator. XPB är ett annat protein i det allmänna transkriptionsfaktor IIH (TFIIH)-komplexet och är tillverkat av ERCC3-genen, som arbetar i samordning med XDP-protein för att påbörja processen för gentranskription.
Ultravioletta strålar som kommer från solen, olika farliga kemikalier, skadlig strålning, är alla kända parametrar för sabotage av DNA:t. En normal och frisk cell har förmågan att fixa DNA-skadorna innan problemen börjar på grund av det skadade DNA:t. Celler använder nukleotidexcisionsreparation för att fixera skadat DNA. Som en del av processen separeras det dubbelsträngade DNA som omger skadan av TFIIH-komplexet. XPD-proteinet fungerar som ett helikas och hjälper till med reparationsprocessen för nukleotidexcision genom att binda till de specifika regionerna av DNA och genom att linda upp de två DNA-spiralsträngarna. Detta exponerar det skadade proteinet vilket gör att de andra proteinerna kan ta bort den skadade delen och ersätta det skadade området med rätt DNA.
ERCC2 och xeroderma pigmentosum
Xeroderma pigmentosum (XP) är associerad med bristen på DNA-reparationsmekanism och hög känslighet för cancer. En lätt otillräcklighet i DNA-reparationsmekanismen kan leda till utveckling av cancer. Vissa cancerformer har erkänts med hjälp av relationen mellan enkelnukleotidpolymorfism och gener. XPD-proteinet som produceras av ERCC2-genen spelar en viktig roll i processen för transkription och celldöd och är också känt för reparationsvägen för nukleotidexcision. Olika litteraturstudier har granskat korrelationen mellan polymorfismer i ERCC2 och reducerad DNA-reparationseffektivitet och deras inverkan på utvecklingen av cancer samt interaktion med miljöexponeringar.
Den näst vanligaste orsaken till xeroderma pigmentosum i USA beror på mutationer i ERCC2-genen, av vilka mer än tjugofem har observerats hos personer med denna sjukdom. Xeroderma pigmentosum orsakas när ERCC2-genen förhindrar TFIIH-komplexet från att reparera det skadade DNA:t konstruktivt.
Följaktligen samlas all deformitet inuti DNA, vilket saboterar reparationsmekanismen och resulterar i cancerceller eller döda celler. Således är personer som lider av xeroderma pigmentosum mycket känsliga för de ultravioletta strålarna från solljuset på grund av DNA-reparationsproblemen.
Så när ultravioletta strålar skadar generna, växer cellen och delar sig på ett okontrollerat sätt och är mycket benägna att bli cancer. Xeroderma pigmentosum har hög risk att utveckla cancer i hud och ögon eftersom de är de områden som mest utsätts för sol. Xeroderma pigmentosum orsakad av ERCC2-mutationer är associerad med den otaliga utvecklingsneurologiska funktionsstörningen som inkluderar; hörselnedsättning, dålig koordination, rörlighetsproblem, bristande intellektuella förmågor, svårigheter att prata, gå, svälja maten och anfall.
Forskare misstänker att dessa neurologiska avvikelser beror på ansamling av DNA-skador trots att hjärnan inte utsätts för ultravioletta strålar. Andra faktorer kan också orsaka DNA-skador i nervceller.
Interaktioner
ERCC2 har visat sig interagera med:
Interaktiv vägkarta
Klicka på gener, proteiner och metaboliter nedan för att länka till respektive artiklar.
Se även
Vidare läsning
- Broughton BC, Thompson AF, Harcourt SA, Vermeulen W, Hoeijmakers JH, Botta E, Stefanini M, King MD, Weber CA, Cole J (januari 1995). "Molekylär och cellulär analys av DNA-reparationsdefekten hos en patient i Xeroderma pigmentosum komplementeringsgrupp D som har de kliniska egenskaperna hos xeroderma pigmentosum och Cockayne syndrom. " American Journal of Human Genetics . 56 (1): 167–74. PMC 1801309 . PMID 7825573 .
- Jeang KT (1998). "Tat, Tat-associerat kinas och transkription". Journal of Biomedical Science . 5 (1): 24–7. doi : 10.1007/BF02253352 . PMID 9570510 .
- Yankulov K, Bentley D (juni 1998). "Transkriptionskontroll: Tat-kofaktorer och transkriptionell förlängning" . Aktuell biologi . 8 (13): R447-9. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70289-1 . PMID 9651670 . S2CID 15480646 .
- Cleaver JE, Thompson LH, Richardson AS, States JC (1999). "En sammanfattning av mutationer i UV-känsliga sjukdomar: xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrom och trichothiodystrophy" . Mänsklig mutation . 14 (1): 9–22. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1999)14:1<9::AID-HUMU2>3.0.CO;2-6 . PMID 10447254 . S2CID 24148589 .
- Lehmann AR (januari 2001). "Xeroderma pigmentosum grupp D (XPD)-genen: en gen, två funktioner, tre sjukdomar" . Gener & Utveckling . 15 (1): 15–23. doi : 10.1101/gad.859501 . PMID 11156600 .
- Benhamou S, Sarasin A (nov 2002). "ERCC2/XPD-genpolymorfismer och cancerrisk" . Mutagenes . 17 (6): 463–9. doi : 10.1093/mutage/17.6.463 . PMID 12435843 .
- Clarkson SG, Wood RD (sep 2005). "Polymorfismer i den mänskliga XPD-genen (ERCC2), DNA-reparationskapacitet och cancerkänslighet: en bedömning". DNA reparation . 4 (10): 1068–74. doi : 10.1016/j.dnarep.2005.07.001 . PMID 16054878 .
externa länkar
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW-post om Xeroderma Pigmentosum
- ERCC2+Protein vid US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)