DNA-PKcs
| PRKDC- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identifierare | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , DNA-PKcs, DNAPK, DNPK1, HYRC, HYRC1, XRCC7, p350, IMD26, proteinkinas, DNA-aktiverad, katalytisk polypeptid, DNA-PKC, proteinkinas, DNA-aktiverad, katalytisk subenhet, DNAPKc externa ID: | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| n | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
DNA-beroende proteinkinas, katalytisk subenhet, även känd som DNA-PKcs , är ett enzym som hos människor kodas av genen betecknad som PRKDC eller XRCC7 . DNA-PKcs tillhör den fosfatidylinositol 3-kinasrelaterade kinasproteinfamiljen . DNA-Pkcs-proteinet är ett serin/treoninproteinkinas som innefattar en enda polypeptidkedja på 4 128 aminosyror.
Fungera
DNA-PKcs är den katalytiska subenheten av ett nukleärt DNA-beroende serin/treoninproteinkinas som kallas DNA-PK. Den andra komponenten är det autoimmuna antigenet Ku . I sig är DNA-PKcs inaktiva och förlitar sig på Ku för att styra det till DNA-ändar och utlösa dess kinasaktivitet. DNA-PKcs krävs för den icke-homologa ändkopplingsvägen (NHEJ) för DNA-reparation , som återförenar dubbelsträngsbrott. Det krävs också för V(D)J-rekombination , en process som använder NHEJ för att främja immunsystemets mångfald. DNA-PKcs knockout-möss har allvarlig kombinerad immunbrist på grund av deras V(D)J-rekombinationsdefekt.
Många proteiner har identifierats som substrat för kinasaktiviteten hos DNA-PK. Autofosforylering av DNA-PKcs verkar spela en nyckelroll i NHEJ och tros inducera en konformationsförändring som tillåter slutbearbetningsenzymer att komma åt ändarna av dubbelsträngbrottet. DNA-PK samarbetar också med ATR och ATM för att fosforylera proteiner som ingår i DNA-skadekontrollen .
Cancer
DNA-skador verkar vara den primära bakomliggande orsaken till cancer, och brister i DNA-reparationsgener ligger troligen bakom många former av cancer. Om DNA-reparationen är bristfällig, tenderar DNA-skador att ackumuleras. Sådan överflödig DNA-skada kan öka mutationer på grund av felbenägen translesionssyntes . Överdriven DNA-skada kan också öka epigenetiska förändringar på grund av fel under DNA-reparation. Sådana mutationer och epigenetiska förändringar kan ge upphov till cancer .
PRKDC (DNA-PKcs) mutationer hittades i 3 av 10 av endometrios-associerade äggstockscancer, såväl som i fältdefekterna från vilka de uppstod. De hittades också i 10% av bröst- och bukspottkörtelcancer.
Minskning av uttrycket av DNA-reparationsgener (vanligtvis orsakat av epigenetiska förändringar) är mycket vanliga i cancerformer och är vanligtvis till och med vanligare än mutationsdefekter i DNA-reparationsgener i cancer. [ Citat behövs ] DNA-PKcs uttryck reducerades med 23% till 57% i sex cancerformer som anges i tabellen.
| Cancer | Frekvens av minskning av cancer | Ref. |
|---|---|---|
| Bröstcancer | 57 % | |
| Prostatacancer | 51 % | |
| Livmoderhalscancer | 32 % | |
| Nasofaryngealt karcinom | 30 % | |
| Epitelial äggstockscancer | 29 % | |
| Magcancer | 23 % |
Det är inte klart vad som orsakar minskat uttryck av DNA-PKcs i cancer. MicroRNA-101 riktar sig mot DNA-PKcs via bindning till 3'-UTR av DNA-PKcs mRNA och reducerar effektivt proteinnivåer av DNA-PKcs. Men miR-101 minskas oftare i cancer, snarare än ökad.
HMGA2-protein kan också ha en effekt på DNA-PKcs. HMGA2 fördröjer frisättningen av DNA-PKcs från platser med dubbelsträngsbrott, vilket stör DNA-reparation genom icke-homologa ändsammanfogningar och orsakar kromosomavvikelser. Let-7a mikroRNA undertrycker normalt HMGA2- genen. I normala vuxna vävnader finns nästan inget HMGA2-protein närvarande. I många cancerformer är let-7 mikroRNA undertryckt. Som ett exempel, i bröstcancer är promotorregionen som kontrollerar let-7a-3/let-7b mikroRNA ofta undertryckt av hypermetylering. Epigenetisk reduktion eller frånvaro av let-7a mikroRNA tillåter högt uttryck av HMGA2-proteinet och detta skulle leda till defekt uttryck av DNA-PKcs.
DNA-PKcs kan uppregleras av stressande tillstånd som vid Helicobacter pylori- associerad gastrit. Efter joniserande strålning ökade DNA-PKcs i de överlevande cellerna i orala skivepitelcancervävnader.
ATM - proteinet är viktigt vid homolog rekombinationell reparation (HRR) av DNA-dubbelsträngsbrott. När cancerceller har brist på ATM är cellerna "beroende" av DNA-PKcs, vilket är viktigt i den alternativa DNA-reparationsvägen för dubbelsträngsbrott, icke-homolog ändfogning (NHEJ). Det vill säga, i ATM -mutanta celler orsakar en hämmare av DNA-PKcs höga nivåer av apoptotisk celldöd. I ATM- mutantceller lämnar ytterligare förlust av DNA-PKcs cellerna utan någon av huvudvägarna (HRR och NHEJ) för reparation av DNA-dubbelsträngsbrott.
Förhöjt DNA-PKcs-uttryck finns i en stor del (40% till 90%) av vissa cancerformer (den återstående andelen cancer har ofta minskat eller frånvarande uttryck av DNA-PKcs). Ökningen av DNA-PKcs tros återspegla induktionen av en kompenserande DNA-reparationsförmåga, på grund av genominstabiliteten i dessa cancerformer. (Som anges i artikeln Genome instability , kan sådan genominstabilitet bero på brister i andra DNA-reparationsgener som finns i cancerformerna.) Förhöjda DNA-PKcs tros vara "nyttiga för tumörcellerna", även om det skulle vara vid patientens bekostnad. Som anges i en tabell som listar 12 typer av cancer rapporterade i 20 publikationer, är andelen cancer med överuttryck av DNA-PKcs ofta associerad med ett framskridet stadium av cancern och kortare överlevnadstid för patienten. Tabellen indikerar dock också att för vissa cancerformer är andelen cancer med reducerat eller frånvarande DNA-PKcs också associerat med framskridet stadium och dålig patientöverlevnad.
Åldrande
Non-homologous end joining ( NHEJ) är den huvudsakliga DNA-reparationsprocessen som används av somatiska celler från däggdjur för att klara av dubbelsträngsbrott som ständigt inträffar i genomet. DNA-PKcs är en av nyckelkomponenterna i NHEJ-maskineriet. Möss med brist på DNA-PKcs har en kortare livslängd och visar en tidigare uppkomst av många åldranderelaterade patologier än motsvarande vildtypskullkamrater. Dessa fynd tyder på att misslyckande med att effektivt reparera DNA-dubbelsträngsbrott resulterar i för tidigt åldrande, i överensstämmelse med DNA-skadeteorin om åldrande . (Se även Bernstein et al.)
Interaktioner
DNA-PKcs har visats interagera med:
