Stargardts sjukdom
| Stargardts sjukdom | |
|---|---|
| Andra namn | Stargardt makula dystrofi & degeneration, juvenil makula degeneration, fundus flavimaculatus |
 | |
| Optisk koherenstomografi används för diagnos av Stargardts sjukdom. | |
| Specialitet | Oftalmologi |
| Symtom | Förlust av central syn, låg synskärpa |
| Vanligt debut | Barndom |
| Varaktighet | Livslångt |
| Orsaker | Genetisk |
| Diagnostisk metod | Slit-lampa |
| Behandling | Ingen |
Stargardts sjukdom är den vanligaste ärftliga engeniga retinalsjukdomen . När det gäller den första beskrivningen av sjukdomen följer den ett autosomalt recessivt arvsmönster, som senare har kopplats till bialleliska ABCA4 -genvarianter (STGD1). Det finns dock Stargardt-liknande sjukdomar med efterliknande fenotyper som benämns STGD3 och STGD4, och som har ett autosomalt dominant nedärvning på grund av defekter med ELOVL4- respektive PROM1 -gener. Det kännetecknas av makuladegeneration som börjar i barndomen, tonåren eller vuxen ålder, vilket resulterar i progressiv synförlust.
tecken och symtom
Presentationen förekommer vanligtvis i barndomen eller tonåren, även om det inte finns någon övre åldersgräns för presentationen och sent debut är möjligt. Huvudsymptomet är förlust av synskärpa, okorrigerbar med glasögon. Detta visar sig som bristen på förmågan att se fina detaljer när man läser eller tittar på avlägsna föremål. Symtom utvecklas vanligtvis före 20 års ålder (medianålder för debut: ~17 år), och inkluderar: vågig syn, blinda fläckar , suddighet , förlust av djupuppfattning , känslighet för bländning, nedsatt färgseende och svårigheter att anpassa sig till svag belysning (fördröjd mörk anpassning). Det finns en stor variation mellan individer i de upplevda symtomen samt graden av försämring av synen. Synförlust kan hänföras till ansamling av biprodukter av vitamin A i fotoreceptorceller och perifert syn är vanligtvis mindre påverkat än fin, central ( foveal ) syn. [ citat behövs ]
Genetik
Historiskt från Stargardts första beskrivning av sin självbetitlade sjukdom fram till nyligen baserades diagnosen på att man tittade på fenotypen med hjälp av undersökning och undersökning av ögat. Sedan tillkomsten av genetiska tester har bilden blivit mer komplex. Vad man trodde var en sjukdom är i själva verket troligen minst tre olika sjukdomar, var och en relaterade till en annan genetisk förändring. Därför är det för närvarande lite förvirrande att definiera vad Stargardts sjukdom är. Stargardts sjukdom (STGD1) orsakas av bialleliska ABCA4-genvarianter (dvs autosomalt recessiv). Viktigt är att den exakta genotypen (dvs kombinationer av båda ABCA4-varianterna) är mycket prognostisk för ålder för debut och sjukdomsprogression.
Autosomalt dominanta Stargardt-liknande sjukdomar var kopplade till gener som PROM1 (STGD3) eller ELOVL4 (STGD4) missense mutationer spelar en roll återstår att se. [ citat behövs ]
Bärarfrekvensen i den allmänna populationen av ABCA4-alleler är 5 till 10 %. Olika kombinationer av ABCA4-gener kommer att resultera i mycket olika debutålder och retinal patologi. Sjukdomens svårighetsgrad är omvänt proportionell mot ABCA4-funktionen och man tror att ABCA4-relaterad sjukdom har en roll att spela vid andra sjukdomar som retinitis pigmentosa, konstavsdystrofier och åldersrelaterad makuladegeneration (AMD).
- STGD1: Den överlägset vanligaste formen av Stargardts sjukdom är den recessiva formen som orsakas av mutationer i ABCA4 -genen.
- STGD4: En sällsynt dominant defekt i PROM1-genen.
- STGD3: En sällsynt dominant form av Stargardts sjukdom orsakad av mutationer i ELOVL4 -genen.
- Sen debuterande Stargardts sjukdom är associerad med missense- mutationer utanför kända funktionella domäner av ABCA4.
Patofysiologi
I STGD1 orsakar den genetiska defekten funktionsfel hos det ATP-bindande kassetttransportörproteinet (ABCA4) i den visuella fototransduktionscykeln . Defekt ABCA4 leder till felaktig överföring av vitamin A genom näthinnan och accelererad bildning av giftiga vitamin A-dimerer (även kända som bisretinoider) och associerade nedbrytningsbiprodukter. Vitamin A-dimerer och andra biprodukter är allmänt accepterade som orsaken till STGD1. Som sådan kan bromsning av bildningen av vitamin A-dimerer leda till en behandling för Stargardt. När vitamin A-dimerer och biprodukter skadar näthinnans celler, uppstår fluorescerande granuler som kallas lipofuscin i näthinnans pigmenterade epitel i näthinnan, vilket återspeglar sådan skada.
orsakas ett fjärilsmönster av dystrofi av mutationer i en gen som kodar för ett membranbundet protein som är involverat i förlängningen av mycket långkedjiga fettsyror ( ELOVL4 )
Diagnos
Diagnosen är i första hand klinisk genom historia och undersökning vanligtvis med en Slit-lampa . Om karaktäristiska egenskaper hittas kommer de undersökningar som görs att bero på lokalt tillgänglig utrustning och kan inkludera skanningslaseroftalmoskopi som belyser områden med autofluorescens som är associerade med retinal patologi. Spektraldomän optisk koherenstomografi, elektroretinografi och mikroperimetri är också användbara för diagnostiska och prognostiska ändamål. Fluorescein angiografi används mindre ofta än tidigare. Dessa undersökningar kan följas av genetiska tester för att undvika feldiagnostik. Andra sjukdomar kan ha överlappande fenotypiska egenskaper med Stargardts sjukdom och själva sjukdomen har flera varianter. I en studie visade sig 35 % av patienterna som diagnostiserades med Stargardts sjukdom genom fysisk oftalmisk undersökning vara feldiagnostiserade när efterföljande genetiska tester gjordes. Genetisk testning kan användas för att säkerställa en korrekt diagnos för vilken rätt behandling kan tillämpas.
Behandling
För närvarande finns det ingen behandling för Stargardts sjukdom. Ögonläkare rekommenderar dock åtgärder som kan bromsa utvecklingstakten. Det finns inga prospektiva kliniska prövningar som stödjer dessa rekommendationer, men de är baserade på vetenskaplig förståelse av mekanismerna bakom sjukdomspatologin. Det finns tre strategier som läkare rekommenderar för att minska risken för skador: att minska näthinnans exponering för skadligt ultraviolett ljus , undvika överskott av vitamin A i hopp om att minska lipofuscinackumuleringen och bibehålla god allmän hälsa och kost. [ citat behövs ]
Ultraviolett ljus har mer energi och är ett mer skadligt våglängdsspektra än synligt ljus. I ett försök att mildra detta kan vissa ögonläkare rekommendera att patienten bär en bredbrättad hatt eller solglasögon när de är utomhus. Ibland instruerar läkare också sina patienter att bära gultonade glasögon (som filtrerar bort blått ljus) när de är inomhus och i artificiellt ljus eller framför en digital skärm.
Vissa livsmedel, särskilt morötter, är rika på vitamin A, men mängden från maten är inte skadlig. Livsmedel med högt vitamin A-innehåll är ofta gult eller orange till färgen, som squash, pumpa och sötpotatis, men vissa, som lever, är det inte. Det finns kosttillskott på marknaden med mer än ett dagligt intag av vitamin A som bör undvikas, men varje individ bör diskutera detta med sin läkare.
Rökning, övervikt eller fetma och dålig kostkvalitet kan också bidra till snabbare degeneration. Å andra sidan kan konsumtionen av fet fisk, i en diet som liknar den som läkare rekommenderar för åldersrelaterad makuladegeneration , användas för att bromsa utvecklingen av sjukdomen. [ citat behövs ]
Teknikens framsteg har medfört enheter som hjälper Stargardt-patienter som tappar synen att behålla sitt oberoende. Hjälpmedel för svagsyn kan vara allt från handlinser till elektroniska apparater och kan göra det möjligt för dem som förlorar synen att kunna utföra dagliga aktiviteter. Vissa patienter kan till och med välja personliga tjänster.
Prognos
Långtidsprognosen för patienter med Stargardts sjukdom är mycket varierande och beror på debutåldern och genetiska alleler .
Majoriteten av patienterna kommer att utvecklas till legal blindhet, vilket innebär att central lässyn kommer att försvinna. Perimetri- och mikroperimetristudier indikerar dock att den perifera ljuskänsligheten bevaras under lång tid hos en betydande del av alla patienter (dvs >50%). Stargardts sjukdom har ingen inverkan på den allmänna hälsan och den förväntade livslängden är normal. Vissa patienter, vanligen de med sent debuterande formen, kan bibehålla utmärkt synskärpa under längre perioder och kan därför utföra uppgifter som att läsa eller köra bil.
Epidemiologi
En prospektiv epidemiologisk studie från 2017 som rekryterade 81 patienter med STGD under 12 månader rapporterade en incidens på mellan 1 och 1,28 per 10 000 individer. Medianåldern för presentation var 27 år (intervall 5–64 år), de flesta (90 %) var symtomatiska, med en median synskärpa på Snellen motsvarande 20/66.
Historia
Karl Stargardt (1875–1927) var en tysk ögonläkare född i Berlin. Han studerade medicin vid universitetet i Kiel och tog examen 1899. Han blev senare chef för Bonns universitets oftalmologiska klinik, följt av en tjänst som ordförande för oftalmologi vid universitetet i Marburg. År 1909 beskrev han 7 patienter med en recessivt ärftlig makuladestrofi, nu känd som Stargardts sjukdom.
Forskning
Det finns flera kliniska prövningar i olika stadier som involverar flera potentiella terapeutiska områden, genterapi, stamcellsterapi, läkemedelsterapi och konstgjorda näthinnor. I allmänhet testar alla säkerheten och fördelarna med sina respektive terapier i fas I- eller II-studier . Dessa studier är utformade för att utvärdera säkerheten, dosen och effektiviteten hos ett litet antal personer i Fas I med Fas II som utvärderar liknande kriterier i en större population men inkluderar en större insikt om potentiella biverkningar. [ citat behövs ]
Genterapi är utformad för att infoga en kopia av en korrigerad gen i retinala celler. Förhoppningen är att återställa cellfunktionen till det normala och behandlingen har potential att stoppa sjukdomsprogression. Denna terapi kommer inte att återställa nedsatt syn till det normala. Forskningen genomförs av ett partnerskap mellan Sanofi och Oxford BioMedica . En lentiviral vektor används för att leverera en normal gen till målvävnaden via en subretinal injektion. Behandlingen är känd som SAR422459 och den har avslutats i förtid på grund av uppehåll i utvecklingen av läkemedelsprodukten.
Kubota Vision befinner sig i kliniska fas III-prövningar av en visuell cykelmodulator som modulerar RPE65-aktivitet för att behandla Stargardts. Kubota Vision publicerade resultaten av en dosintervallstudie av ett läkemedel känt som Emixustat, med fynd som kommer att påverka dosvalet för deras fas III-studie som ska slutföras i juni 2022.
Stamcellsterapi innebär att man injicerar celler med potential att mogna till differentierade och fungerande retinala celler. Denna terapi har potentialen att stoppa sjukdomsprogression och på lång sikt förbättra synen. För att förbättra synen måste denna teknik replikera den komplexa flerskiktiga och neurala anatomin i näthinnan . Det finns ett antal forskargrupper som arbetar med stamceller, varav en är Ocata Therapeutics .
Alkeus Pharma utvärderar potentialen av deutererat vitamin A som läkemedlet ALK-001. Förhoppningen är att det deutererade A-vitaminet kommer att minska uppbyggnaden av giftiga A-vitaminmetaboliter i näthinnan och därför långsammare synförsämring. För att skapa deutererat vitamin A ersätts en del av väteatomerna med isotopen deuterium som har en extra neutron och därför är dubbelt så stor som standardatomvikten för väte. En klinisk fas II-studie pågår med ALK-001 med ett beräknat slutdatum december 2024.
MD Stem Cells, ett kliniskt utvecklingsföretag för forskning och läkare som använder autologa benmärgshärledda stamceller (BMSC), har publicerat resultat från Stargardt Disease-kohorten inom sin pågående Stem Cell Ophthalmology Study II (SCOTS2) kliniska studie (NCT 03011541). Genomsnittlig visuell förbättring var 17,96 % (95 % KI, 16,39 till 19,53 %) med 61,8 % av ögonen förbättrade och 23,5 % förblev stabila utan att några biverkningar inträffade.
Näthinneimplantat är i de tidiga utvecklingsstadierna och deras användning kan vara till nytta för många personer med synnedsättning, även om implantering och underhåll av en elektrisk enhet i ögat som gränsar till synnerven innebär många utmaningar. Ett exempel på en anordning är gjord av Argus retinalprotes , kameran är en extern anordning som hålls på glasögon, kamerasignalen bearbetas och matas sedan via ledningar in i näthinnan för att sluta i några elektroder som gränsar till synnerven.