Ozanimod
 | |
 | |
| Kliniska data | |
|---|---|
| Handelsnamn | Zeposia |
| Andra namn | RPC-1063 |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a620029 |
| Licensdata | |
Graviditetskategori _ |
|
Administreringsvägar _ |
Via mun |
| ATC-kod | |
| Rättslig status | |
| Rättslig status | |
| Farmakokinetiska data | |
| Eliminationshalveringstid _ | 19 timmar |
| Identifierare | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL | |
| ECHA InfoCard | 100.247.081 |
| Kemiska och fysikaliska data | |
| Formel | C23H24N4O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 404,470 g·mol -1 |
| 3D-modell ( JSmol ) | |
| |
| |
Ozanimod , som säljs under varumärket Zeposia , är ett immunmodulerande läkemedel för behandling av återfallande multipel skleros och ulcerös kolit . Det fungerar som en sfingosin-1-fosfat (S1P) receptoragonist , som binder lymfocyter till perifera lymfoida organ och bort från deras platser för kronisk inflammation.
De vanligaste biverkningarna är övre luftvägsinfektion, förhöjd levertransaminas, ortostatisk hypotoni, urinvägsinfektion, ryggsmärta och hypertoni.
Ozanimod godkändes för medicinsk användning i USA i mars 2020, i Europeiska unionen i maj 2020 och i Australien i juli 2020.
Medicinsk användning
I USA är ozanimod indicerat för behandling av vuxna med återfallande former av multipel skleros, inklusive kliniskt isolerat syndrom, skovförlöpande sjukdom och aktiv sekundär progressiv sjukdom; och med måttligt till allvarligt aktiv ulcerös kolit.
I Europeiska unionen och i Australien är ozanimod indicerat för behandling av vuxna med skovvis förlöpande multipel skleros.
Farmakologi
Potens och selektivitet
Principen för autoimmun terapi baserad på inriktning mot S1P-receptorer etablerades genom det kliniska arbetet som utfördes under utvecklingen av fingolimod (varunamn Gilenya), en icke-selektiv S1P-modulator. [ bättre källa behövs ] Utsikterna för ozanimod (Scripps-Receptos-förening RPC1063) berodde på demonstration av jämförbar eller bättre aktivitet och selektivitet i förhållande till fingolimod och andra komparatorer. [ Citat behövs ] Under upptäcktsfasen av dess utveckling visades ozanimod vara en selektiv agonist av S1P1- och S1P5-receptorerna. [ icke-primär källa behövs ] Specifikt, i en upptäcktsforskningsrapport, bestämdes ozanimods lika styrka och förbättrade selektivitet för S1P1- och S1P5-receptorfamiljemedlemmar genom en kombination av hämnings-, bindnings- och signalanalyser för S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 , och S1P5-receptortyper tillsammans med samma tester med fingolimod och andra föreningar.
Potensen för ozanimod som en agonist av S1P1-receptortypen fastställdes genom observerade subnanomolära EC 50 - värden i GTPγS-bindnings- och cAMP-inhiberingsanalyser, och för S1P5-typen genom ett observerat nanomolärt EC 50 -värde i GTPγS-bindningsanalysen. Mätt vid sidan av dess bindning till S1P2-, S1P3- och S1P4-receptortyperna stödde dessa koncentrations-responsresultat en slutsats om en förbättrad selektivitetsprofil, med selektivitet för S1P1 över S1P5-receptorer vid 27-faldig, och selektivitet för S1P1 över S1P2, S1P3, och S1P4-receptorer mer än 10 000 gånger.
Dessa analyser möjliggjorde också jämförelse av ozanimods styrka mot och selektivitet för S1P1 gentemot andra S1-receptorer, i förhållande till besläktade S1-aktiva medel siponimod och de fosforylerade ( prodrug ) formerna av fingolimod och mocravimod, där ozanimod liknade dessa jämförelsemedel i S1P1-styrkan, men hade de förhöjda selektiviteterna som anges ovan (mot att fingolimod var potent i att stimulera S1P3, S1P4 och S1P5, siponimod potent med en S1P5-form och mocravimod aktiv på något sätt mot S1P3, S1P4 och S1P5), vilket gjorde dess selektivitetsprofil till en förbättring jämfört med alla av dessa.
Därför drog studien slutsatsen att den hade "etablerat... RPC1063 [som] en potent agonist av S1P1-receptorn med ytterligare agonistaktivitet på S1P5-receptorn" med S1P1-aktivitet "liknande andra kända, mindre selektiva S1P-receptoragonister".
Farmakodynamik och farmakokinetik
Agonismen av S1P orsakar direkt dess internalisering och nedbrytning genom ubiquitin -proteosomvägen. [ bättre källa behövs ] Förlusten av S1P leder till en minskning av det totala antalet lymfocyter i cirkulationen, speciellt CD4+ CCR7+ och CD8+ CCR7+ T-celler.
Ozanimod har en hög oral biotillgänglighet, en cirkulerande halveringstid på cirka 19 timmar och når högsta blodplasmakoncentrationer efter cirka 6 timmar. Ozanimod dehydreras av två CYP-enzymer till två aktiva metaboliter, alla med liknande farmakokinetik. Minskningen av antalet lymfocyter varar i cirka 14 dagar efter avslutad behandling. Till skillnad från fingolimod kräver det inte fosforylering för aktivering, och det visar inte heller hjärtavvikelser eller hepatotoxicitet.
Historia
Ozanimod uppfanns av Hugh Rosen, Edward Roberts och kollegor vid The Scripps Research Institute och utlicensierades därefter i skapandet av startupen Receptos Inc. [ bättre källa behövs ] Celgene Corp förvärvade Receptos tillsammans med dess immateriella rättigheter 2015 Bristol Myers Squibb förvärvade Celgene 2019 (och med det, ozanimod och resten av dess produkter och pipeline) .
US Food and Drug Administration (FDA) godkände ozanimod baserat på bevis från två kliniska prövningar (försök 1/NCT02294058 och försök 2/NCT02047734) av 1767 försökspersoner med återfallande former av multipel skleros. Rättegångarna genomfördes vid 173 centra i USA, Vitryssland, Polen, Ryssland och Ukraina. Försökspersoner fick ozanimod eller komparator ( interferon β1a , en produkt godkänd för behandling av återfallande former av multipel skleros) i upp till ett år (i försök 1) eller upp till två år (i försök 2). Varken försökspersonerna eller vårdgivare visste vilken behandling som gavs förrän försöken var avslutade. Fördelarna med ozanimod utvärderades baserat på andelen försökspersoner som upplevde en minskning av sjukdomsåterfall jämfört med försökspersoner som behandlades med interferon β1a.
I maj 2021 godkände FDA ozanimod för en ytterligare indikation för behandling av måttlig till svår aktiv ulcerös kolit.
Kliniska tester
Prövosten
Touchstone är en dubbelblind, placebokontrollerad fas II-klinik för behandling av ulcerös kolit. 197 patienter i åldrarna 18–75, med måttlig till svår ulcerös kolit (Mayo Score 6–10) rekryterades och tilldelades antingen placebo, 0,5 mg eller 1 mg oralt ozanimod följt av 1 veckas dosökning. Dosen på 1 mg visade en lätt ökning av graden av klinisk remission av ulcerös kolit och total lymfocytminskning jämfört med placebo, med de vanligaste biverkningarna som huvudvärk och anemi. Författarna noterade att begränsningarna för denna studie inkluderade en kort varaktighet och liten provstorlek, vilket innebär att de inte kunde bedöma säkerhet eller effekt.
Strålglans
Radiance är en dubbelblind, placebokontrollerad fas II/III klinisk prövning för behandling av återfallande multipel skleros. För fas II-studien tilldelades 258 patienter i åldrarna 18–55 med recidiverande multipel skleros (medelvärde för utökad funktionshinderstatusskala på 2,9) antingen placebo, 0,5 mg eller 1 mg oralt ozanimod följt av 1 veckas dosökning. Ozanimod minskade signifikant MRT-lesionsaktivitet hos deltagare med återfallande multipel skleros under en period av 24 veckor. Båda doserna av ozanimod nådde det förväntade intervallet 60-70 % minskat lymfocytantal och tolererades väl, med en säkerhetsprofil som överensstämmer med en tidigare fas 1-studie på friska frivilliga. [ Citat behövs ] De vanligaste biverkningarna jämfört med placebo var: nasofaryngit, huvudvärk och urinvägsinfektioner, utan allvarliga infektions- eller hjärtbiverkningar. Med dessa resultat togs båda doserna av ozanimod vidare till den 2 år långa fas III-studien och är avslutad men opublicerad från och med november 2016.
Solstråle
Sunbeam är den andra kliniska fas III-studien med återfall av multipel skleros för att fastställa dosen med ett optimalt förhållande mellan säkerhet och nytta, med en uppskattad storlek på 1200 patienter. Det började i november 2014 och har ett beräknat slutdatum i februari 2017. [ behöver uppdateras ]
Samhälle och kultur
Kommersiell
Efter börsnoteringen i maj 2013 steg Receptos, Inc.s aktie med de kliniska data som ozanimod visades som ett S1P-immunmodulerande läkemedel. I augusti 2015 förvärvades Receptos av Celgene för 7,2 miljarder dollar genom en kombination av kontanter och nya skulder, vilket ledde till en endags ökning av Celgenes aktievärde med 22 %. [ citat behövs ]
Receptos-Celgene patenterade syntesen av ozanimod i juli 2016. [ citat behövs ] Med expansionen av Celgenes inflammations- och immunologiprofil hade företaget förväntat sig att generera 4 till 6 miljarder dollar i årlig försäljning från ozanimod; Men i en "överraskningsutveckling" avslog FDA Celgenes första ansökan om läkemedlets godkännande i februari 2018. Celgene lämnade in en ny ansökan i mars 2019.
Den nya ägaren av produkten, Bristol Myers Squibb, fick FDA-godkännande för ozanimod (Zeposia) orala kapslar den 26 mars 2020, för följande vuxna indikationer: skovvis former av multipel skleros, inklusive skovvis-remitterande multipel skleros, aktiv sekundär progressiv multipel skleros skleros och kliniskt isolerat syndrom. Ozanimod godkändes för medicinsk användning [ förtydligande behövs ] i Europeiska unionen i maj 2020 och i Australien i juli 2020.
Forskning
Ozanimod är under utveckling för ytterligare immuninflammatoriska indikationer, inklusive Crohns sjukdom.
externa länkar
- "Ozanimod" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- "Ozanimod hydroklorid" . Läkemedelsinformationsportal . US National Library of Medicine.
- Kliniskt prövningsnummer NCT02047734 för "Efficacy and Safety Study of Ozanimod in Relapsing Multiple Sclerosis (RADIANCE)" på ClinicalTrials.gov
- Kliniskt prövningsnummer NCT02435992 för "Safety and Efficacy Trial of RPC1063 for Moderate to Severe Ulcerative Colitis" på ClinicalTrials.gov
