Daptomycin

Daptomycin
Daptomycin Ball et al.svg
Kliniska data
Handelsnamn Cubicin, Cubicin RF, Dapzura RT
Andra namn LY 146032
AHFS / Drugs.com Monografi
Licensdata

Graviditetskategori _
  • AU : B1

Administreringsvägar _ 		Intravenös
ATC-kod
Rättslig status
Rättslig status
Farmakokinetiska data
Biotillgänglighet n/a
Proteinbindning 90–95 %
Ämnesomsättning Renal (spekulativ)
Eliminationshalveringstid _ 7–11 timmar (upp till 28 timmar vid nedsatt njurfunktion)
Exkretion Njure (78 %; främst som oförändrat läkemedel); avföring (5,7 %)
Identifierare
  • N -Dekanoyl- L -tryptofyl- L -asparaginyl - L -aspartyl- L - treonylglycyl - L - ornityl - L -aspartyl - D -alanyl- L - aspartylglycyl - D -seryl- treo -3-metyl - L -glutamyl- 3-antraniloyl - L -alanin[egr] 1 -lakton
CAS-nummer
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
CompTox Dashboard ( EPA )
ECHA InfoCard 100.116.065 Edit this at Wikidata
Kemiska och fysikaliska data
Formel C72H101N17O 26 _ _ _ _ _ _
Molar massa 1 620,693 g ·mol -1
  • InChI=1S/C72H101N17O26/c1-5-6-7-8-9-10-11-22-53(93)81-44(25-38-31-76-42-20-15-13-17- 39(38)42)66(108)84-45(27-52(75)92)67(109)86-48(30-59(102)103)68(110)89-61-37(4) 115-72(114)49(26-51(91)40-18-12-14-19-41(40)74)87-71(113)60(35(2)24-56(96)97) 88-69(111)50(34-90)82-55(95)32-77-63(105)46(28-57(98)99)83-62(104)36(3)79-65( 107)47(29-58(100)101)85-64(106)43(21-16-23-73)80-54(94)33-78-70(61)112/h12-15,17- 20,31,35-37,43-50,60-61,76,90H,5-11,16,21-30,32-34,73-74H2,1-4H3,(H2,75,92)( H,77,105)(H,78,112)(H,79,107)(H,80,94)(H,81,93)(H,82,95)(H,83,104)(H,84,108)(H,85,106) (H,86,109)(H,87,113)(H,88,111)(H,89,110)(H,96,97)(H,98,99)(H,100,101)(H,102,103)/t35-,36- ,37-,43+,44+,45+,46+,47+,48+,49+,50-,60+,61+/m1/s1 -->  ☒ N
  • Nyckel:DOAKLVKFURWEDJ-RWDRXURGSA-N  check Y
  ☒check N Y (vad är detta?)   
Daptomycin
Mechanism of Daptomycin Action.jpg
1. Daptomycin binder och sätter in i cellmembranet. 2. Det aggregeras i membranet. 3. Det ändrar formen på membranet för att bilda ett hål, vilket gör att joner lätt kan komma in och ut ur cellen.
Identifierare
Symbol N/A
TCDB 1.D.15
OPM superfamilj 163
OPM-protein 1t5n

Daptomycin , som bland annat säljs under varumärket Cubicin , är ett lipopeptidantibiotikum som används vid behandling av systemiska och livshotande infektioner orsakade av grampositiva organismer.

Daptomycin togs bort från Världshälsoorganisationens lista över väsentliga läkemedel 2019. Världshälsoorganisationen klassificerar daptomycin som kritiskt viktigt för humanmedicin.

Medicinsk användning

I USA är daptomycin indicerat för användning hos vuxna för hud- och hudstrukturinfektioner orsakade av grampositiva infektioner, S. aureus bakteriemi och högersidig S. aureus endokardit . Det binder flitigt till pulmonellt ytaktivt ämne , så det kan inte användas vid behandling av lunginflammation. Det verkar finnas en skillnad i att fungera daptomycin på hematogen lunginflammation.

Skadliga effekter

Vanliga biverkningar i samband med daptomycinbehandling inkluderar:

Mindre vanliga, men allvarliga biverkningar som rapporterats i litteraturen inkluderar

Myopati och rabdomyolys har också rapporterats hos patienter som samtidigt tar statiner , men om detta helt beror på statinet eller om daptomycin förstärker denna effekt är okänt. På grund av de begränsade tillgängliga data rekommenderar tillverkaren att statiner tillfälligt sätts ut medan patienten får daptomycinbehandling. Kreatinkinasnivåer kontrolleras vanligtvis regelbundet medan individer genomgår daptomycinbehandling.

I juli 2010 utfärdade FDA en varning om att daptomycin kan orsaka livshotande eosinofil lunginflammation . FDA sa att de hade identifierat sju bekräftade fall av eosinofil lunginflammation mellan 2004 och 2010 och ytterligare 36 möjliga fall. De sju bekräftade fallen var alla äldre än 60 och symtomen uppträdde inom två veckor efter påbörjad behandling.

Farmakologi

Handlingsmekanism

Daptomycin har en distinkt verkningsmekanism som stör flera aspekter av bakteriell cellmembranfunktion . Det sätts in i cellmembranet på ett fosfatidylglycerolberoende sätt, där det sedan aggregeras. Aggregeringen av daptomycin förändrar membranets krökning, vilket skapar hål som läcker joner. Detta orsakar snabb depolarisering , vilket resulterar i en förlust av membranpotential som leder till hämning av protein- , DNA- och RNA -syntes, vilket resulterar i bakteriell celldöd.

Det har föreslagits att bildandet av sfäriska miceller av daptomycin kan påverka verkningssättet.

Mikrobiologi

Daptomycin är bakteriedödande endast mot grampositiva bakterier. Den har bevisad aktivitet in vitro mot enterokocker (inklusive glykopeptidresistenta enterokocker (GRE)), stafylokocker (inklusive meticillinresistenta Staphylococcus aureus ), streptokocker , corynebakterier och Borrelia burgdorferi i stationär fas kvarstår.

Daptomycinresistens

Daptomycinresistens är fortfarande ovanligt, [ när? ] men har rapporterats alltmer i GRE, med början i Korea 2005, i Europa 2010, i Taiwan 2011 och i USA, där nio fall har rapporterats från 2007 till 2011. Daptomycinresistens uppstod i fem av de sex fallen medan de behandlades. Resistensmekanismen är okänd. En fyra miljoner år gammal stam av Paenibacillus isolerad från jordprover i Lechuguilla-grottan visade sig vara naturligt resistent mot daptomycin.

Det har föreslagits att samtidig administrering av daptomycin med åtminstone ett annat aktivt antibiotikum kan bidra till att förhindra uppkomsten av resistens och öka den bakteriedödande effekten. Data från in vitro- och in vivo- studier tyder på att ett skräddarsytt tillvägagångssätt bör användas med hänsyn till både det orsakande ämnet och infektionsplatsen.

Effektivitet

Daptomycin har visat sig vara icke-sämre än standardterapier ( nafcillin , oxacillin , flucloxacillin eller vankomycin ) vid behandling av bakteriemi och högersidig endokardit orsakad av S. aureus . En studie i Detroit, Michigan jämförde 53 patienter som behandlats för misstänkt MRSA- hud- eller mjukdelsinfektion med daptomycin mot vankomycin, vilket visade snabbare återhämtning (4 jämfört med 7 dagar) med daptomycin.

I kliniska fas III-prövningar visade begränsade data att daptomycin var associerat med dåliga resultat hos patienter med vänstersidig endokardit. [ Citat behövs ] Daptomycin har inte studerats hos patienter med endokardit eller hjärnhinneinflammation.

Biosyntes

Figurerna 1–7. Biosyntes av daptomycin
Figur 8. Strukturer av lipopeptidantibiotika Färger framhäver positionerna i daptomycin som har modifierats genom genteknik, såväl som ursprunget till moduler eller subenheter från A54145 eller kalciumberoende antibiotika (CDA).
Figur 9. Kombinatorisk biosyntes av lipopeptidantibiotika relaterade till daptomycin. Position 8, som typiskt har D-Ala i daptomycin, modifierades genom modulbyten för att innehålla D-Ser, D-Asn eller D-Lys; position 11, som naturligtvis har D-Ser, modifierades av modulutbyten till att bestå av D-Ala eller D-Asn; position 12, som normalt har 3-metyl-L-Glu, modifierades genom deletion av metyltransferasgenen för att inneha L-Glu; position 13, som normalt har L-kynurenin (L-Kyn), modifierades genom subenhetsutbyten för att innehålla L-Trp, L-Ile eller L-Val; position 1 inkluderar vanligtvis anteiso-undekanoyl-, isododecanoyl- och anteiso-tridekanoyl-fettacylgrupperna. Alla dessa ändringar har kombinerats.

Daptomycin är ett cykliskt lipopeptidantibiotikum som produceras av Streptomyces roseosporus . Daptomycin består av 13 aminosyror, varav 10 är arrangerade på ett cykliskt sätt och tre på en exocyklisk svans. Två icke-proteinogena aminosyror finns i läkemedlet, den ovanliga aminosyran L-kynurenin (Kyn), endast känd för daptomycin, och L-3-metylglutaminsyra (mGlu). N-terminalen av den exocykliska tryptofanresten är kopplad till dekansyra, en medelkedjig (C10) fettsyra. Biosyntes initieras av kopplingen av dekansyra till den N-terminala tryptofanen , följt av kopplingen av de återstående aminosyrorna genom icke-ribosomala peptidsyntetas-mekanismer (NRPS). Slutligen inträffar en cykliseringshändelse, som katalyseras av ett tioesterasenzym, och efterföljande frisättning av lipopeptiden beviljas.

NRPS som ansvarar för syntesen av daptomycin kodas av tre överlappande gener , dptA, dptBC och dptD . dptE- och dptF -generna, omedelbart uppströms om dptA , är sannolikt involverade i initieringen av daptomycinbiosyntes genom att koppla dekansyra till den N-terminala Trp . Dessa nya gener (dptE, dptF ) motsvarar produkter som med största sannolikhet fungerar tillsammans med en unik kondensationsdomän för att acylera den första aminosyran (tryptofan). Dessa och andra nya gener ( dptI, dptJ ) tros vara involverade i tillförseln av de icke-proteinogena aminosyrorna L-3-metylglutaminsyra och Kyn; de är belägna bredvid NRPS-generna.

Dekansyradelen av daptomycin syntetiseras av fettsyrasyntasmaskineri (Figur 2). Post-translationell modifiering av apo-acyl-bärarproteinet (ACP, tiolation eller T-domän) av ett fosfopanteinyltransferas (PPTas)-enzym katalyserar överföringen av en flexibel fosfopanteinarm från koenzym A till ett konserverat serin i ACP-domänen genom en fosfodiesterlänk . Holo-ACP kan tillhandahålla en tiol på vilken substratet och acylkedjorna är kovalent bundna under kedjeförlängningar. De två katalytiska kärndomänerna är ett acyltransferas (AT) och ett ketosyntas (KS). AT verkar på ett malonyl-CoA-substrat och överför en acylgrupp till tiolen i ACP-domänen. Denna nettotranstiolering är ett energineutralt steg. Därefter transtioleras acyl-S-ACP till ett konserverat cystein på KS; KS dekarboxylerar nedströms malonyl-S-ACP och bildar en β-ketoacyl-S-ACP. Detta tjänar som substrat för nästa töjningscykel. Innan nästa cykel börjar, genomgår emellertid β-ketogruppen reduktion till motsvarande alkohol katalyserad av en ketoreduktasdomän, följt av dehydrering till olefinen katalyserad av en dehydratasdomän, och slutligen reduktion till metylenen katalyserad av en enoylreduktasdomän. Varje KS-katalytisk cykel resulterar i nettotillsatsen av två kol. Efter ytterligare tre iterationer av förlängning katalyserar ett tioesterasenzym hydrolysen och därmed frisättningen av den fria C-10-fettsyran. [ läkarintyg behövs ]

För att syntetisera peptiddelen av daptomycin, används mekanismen för en NRPS. Det biosyntetiska maskineriet i ett NRPS-system är sammansatt av multimodulära enzymatiska monteringslinjer som innehåller en modul för varje aminosyramonomer som ingår. Inom varje modul finns katalytiska domäner som utför förlängningen av den växande peptidylkedjan. Den växande peptiden är kovalent bunden till en tioleringsdomän; här kallas det peptidylbärarproteinet, eftersom det bär den växande peptiden från en katalytisk domän till nästa. Återigen måste apo-T-domänen primeras till holo-T-domänen med ett PPTas, som fäster en flexibel fosfopanteinarm till en konserverad serinrest. En adenyleringsdomän väljer aminosyramonomeren som ska inkorporeras och aktiverar karboxylatet med ATP för att göra aminoacyl-AMP. Därefter installerar A-domänen en aminoacylgrupp på tiolatet av den intilliggande T-domänen. Kondensationsdomänen (C) katalyserar den peptidbindningsbildande reaktionen, vilket framkallar kedjeförlängning. Den förenar en uppströms peptidyl-ST med nedströms aminoacyl-ST (Figur 7). Kedjeförlängning med en aminoacylrest och kedjetranslokation till nästa T-domän sker samtidigt. Ordningen på dessa domäner är CAT. I vissa fall är en epimeriseringsdomän nödvändig i de moduler där L-aminosyramonomerer ska inkorporeras och epimeriseras till D-aminosyror. Domänorganisationen i sådana moduler är CATE.

Den första modulen har en CAT-organisation med tre domäner; dessa förekommer ofta i löpande band som gör N-acylerade peptider. Den första C-domänen katalyserar N-acylering av den initierande aminosyran (tryptofan) medan den är installerad på T. Ett adenylerande enzym (Ad) katalyserar kondensationen av dekansyra och den N-terminala tryptofanen, som införlivar dekansyra i den växande peptiden (Figur 3). Generna som är ansvariga för denna kopplingshändelse är dptE och dptF, som är belägna uppströms om dptA, den första genen i det biosyntetiska genklustret för Daptomycin NRPS. När kopplingen av dekansyra till den N-terminala tryptofanresten sker, börjar kondensationen av aminosyror, katalyserad av NRPS. [ läkarintyg behövs ]

De första fem modulerna av NRPS kodas av dptA -genen och katalyserar kondensationen av L-tryptofan, D-asparagin, L-aspartat, L-treonin respektive glycin (Figur 4). Modulerna 6–11, som katalyserar kondensationen av L-ornitin, L-aspartat, D-alanin, L-aspartat, glycin och D-serin, kodas för dptBC-genen (Figur 5 ) . dptD katalyserar inkorporeringen av två icke-proteinogena aminosyror, L-3-metylglutaminsyra (mGlu) och Kyn, som hittills endast är känd för daptomycin, i den växande peptiden (Figur 6). Förlängning av dessa NRPS-moduler leder slutligen till makrocyklisering och frisättning i vilken en a-aminogrupp, nämligen treonin, fungerar som en intern nukleofil under cyklisering för att ge 10-aminosyraringen (Figur 6). Termineringsmodulen i NRPS löpande band har en CAT-TE-organisation. Tioesterasdomänen katalyserar kedjeterminering och frisättning av den mogna lipopeptiden.

Den molekylära konstruktionen av daptomycin, det enda marknadsförda sura lipopeptidantibiotikumet hittills (Figur 8), har sett många framsteg sedan starten i klinisk medicin 2003. Det är ett attraktivt mål för kombinatorisk biosyntes av många anledningar: andra generationens derivat finns för närvarande i kliniken för utveckling; Streptomyces roseosporus , producentorganismen för daptomycin, är mottaglig för genetisk manipulation; det biosyntetiska daptomycin-genklustret har klonats, sekvenserats och uttryckts i S. lividans ; det lipopeptidbiosyntetiska maskineriet har potential att avbrytas av variationer av naturliga prekursorer, såväl som prekursorriktad biosyntes, gendeletion, genetiskt utbyte och modulutbyte; de molekylära ingenjörsverktygen har utvecklats för att underlätta uttrycket av de tre individuella NRPS-generna från tre olika ställen i kromosomen, med användning av ermEp* för uttryck av två gener från ektopiska loci; andra lipopeptidgenkluster, både besläktade och icke-relaterade till daptomycin, har klonats och sekvenserats, vilket tillhandahåller gener och moduler för att möjliggöra generering av hybridmolekyler; derivat kan erhållas via kemoenzymatisk syntes; och slutligen, ansträngningar inom medicinsk kemi kan ytterligare modifiera dessa produkter av molekylär ingenjörskonst.

Nya derivat av daptomycin (Figur 9) genererades ursprungligen genom att byta ut den tredje NRPS-subenheten ( dptD ) med de terminala subenheterna från A54145 (Faktor B1) eller kalciumberoende antibiotikavägar för att skapa molekyler som innehåller Trp13, Ile13 eller Val13. dptD är ansvarig för att införliva den näst sista aminosyran, 3-metyl-glutaminsyra (3mGlu12), och den sista aminosyran, Kyn13, i kedjan. Detta utbyte uppnåddes utan konstruktion av interpeptiddockningsställena. Dessa utbyten av hela subenheter har kopplats med deletionen av Glu12-metyltransferasgenen, med modulbyten vid intradomänlänkställen vid Ala8 och Ser11, och med variationer av naturliga fettsyrasidokedjor för att generera över 70 nya lipopeptider i betydande mängder; de flesta av dessa resulterande lipopeptider har potenta antibakteriella aktiviteter. Vissa av dessa föreningar har antibakteriella aktiviteter in vitro som är analoga med daptomycin. Vidare uppvisade en förbättrad aktivitet mot en E. coli imp-mutant som var defekt i sin förmåga att sätta ihop sin inneboende lipopolysackarid. Ett antal av dessa föreningar framställdes i utbyten som sträckte sig från 100 till 250 mg/liter; detta öppnar förstås möjligheten till framgångsrika uppskalningar genom jäsningstekniker. Endast en liten andel av de möjliga kombinationerna av aminosyror i peptidkärnan har hittills undersökts.

Historia

Daptomycin, ursprungligen betecknat som LY 146032, upptäcktes av forskare vid Eli Lilly and Company i slutet av 1980-talet från actinomyceten Streptomyces roseosporus . LY 146032 visade lovande i fas I/II kliniska prövningar för behandling av infektion orsakad av grampositiva organismer. Lilly upphörde att utvecklas eftersom högdosbehandling var associerad med negativa effekter på skelettmuskulaturen, inklusive myalgi .

Rättigheterna till LY 146032 förvärvades av Cubist Pharmaceuticals 1997, som efter US Food and Drug Administration (FDA) godkännande i september 2003, för användning på personer äldre än 18 år, började marknadsföra läkemedlet under handelsnamnet Cubicin. Cubicin marknadsförs i EU och i flera andra länder av Novartis efter köpet av Chiron Corporation , den tidigare licensinnehavaren.

Vidare läsning

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Daptomycin&oldid=1136153340 "