Polypeptidantibiotikum

Polypeptidantibiotikum
Läkemedelsklass
Bacitracin , ett polypeptidantibiotikum som härrör från Bacillus subtilis.
Klassidentifierare
Använda sig av	Olika
ATC-kod	D06A
Biologiskt mål	Cellvägg , Peptidoglykan
Kemisk klass	Polypeptider
Kliniska data
Drugs.com	Drogkurser
I Wikidata

Polypeptidantibiotika är en kemiskt olika klass av anti-infektions- och antitumörantibiotika som innehåller icke- proteinpolypeptidkedjor . Exempel på denna klass inkluderar aktinomycin , bacitracin , colistin och polymyxin B. Actinomycin-D har funnit användning i cancerkemoterapi . De flesta andra polypeptidantibiotika är för toxiska för systemisk administrering , men kan säkert administreras topiskt till huden som ett antiseptiskt medel för ytliga skärsår och skrubbsår.

Aktinomycin-D tros producera dess cytotoxiska effekter genom att binda DNA och hämma RNA-syntes. Andra polypeptidantibiotika tros verka genom att permeabilisera bakteriecellmembranet , men detaljerna är i stort sett okända.

Djurstudier har visat att aktinomycin-D är frätande på huden, irriterande för ögon och slemhinnor i luftvägarna och mycket giftigt oralt. Det har också visat sig vara cancerframkallande , mutagena, embryotoxiska och teratogena. Biverkningar av andra polypeptidantibiotika inkluderar njur- och nervskador när de ges genom injektion.

Polypeptidantibiotika produceras av alla levande organismer; till stor del av bakterier och fungerar i allmänhet som naturligt värdförsvar, vilket ger nya medicinska möjligheter. Dessa antibiotika verkar genom att permeabilisera bakteriecellsmembranet, eller neutraliserande är toxicitet för att orsaka celldöd hos bakterier. Dess dominerande kliniska användning är som en topikal medicin, men framgångsrika laboratorieprövningar är begränsade. Ett vanligt polypeptidantibiotikum är bacitracin , som härrör från bakterierna; Bacillus subtilis . Som ett terapeutiskt läkemedel har det minimala skadliga effekter och låg toxicitet, men biverkningar hos patienter kan innefatta mindre hudirritation och anafylaxi i allvarliga fall.

Utvecklingen av nya polypeptidantibiotika används som en alternativ läkemedelsterapi för patienter med resistens mot vanligare läkemedel. Det krävs dock ytterligare forskning för att stödja användningssäkerheten och människokroppens biologiska svar på polypeptidantibiotika.

Historia

Se även: Proteinstruktur

1947 upptäcktes polymyxiner , de första antibiotiska polypeptiderna, producerade av bakterien Paenibacillus polymyxa . Den första kliniska användningen av polymyxiner var 1959, med dess sammansättning polymyxin E; mer känd som colistin . Colistin sattes inte genom läkemedelssäkerhetsprocedurer som nu implementeras av läkemedelsreglerande organisationer, såsom Food and Drug Administration (FDA). Som ett resultat av nya säkerhetsprocedurer blev klasser av polymyxiner inklusive kolistin mindre populära på grund av upptäckten av deras giftiga natur under 1960-talet. Återuppkomsten av användning av kolistin började i slutet av 1980-talet, via intravenösa injektionsmetoder (IV) eller inhalation för att hantera bakterieinfektioner för vilka inga andra alternativ finns tillgängliga, såsom de som orsakas av P. aeruginosa .

Polypeptidantibiotika riktar sig mot bakteriecellsmembran, mer specifikt förhindrar transporten av peptidoglykanprekursorer som syntetiseras i cytoplasman , till komponenter som har en viktig funktion i tillväxten av bakteriers cellväggar. Denna hämning gör att permeabiliteten hos cellhöljet ökar, cellinnehållet läcker ut och så småningom celldöd . Förmågan för polypeptidantibiotika att hämma bakteriell cellväggstillväxt och därmed bakteriell replikation, är en huvudfaktor i tillvägagångssättet för att utveckla nya antibakteriella läkemedel.

Medicinsk användning

Bacitracin

Bacitracin är ett polypeptidantibiotikum som härrör från en bakterie, Bacillus subtilis , och verkar mot bakterier genom att hämma cellväggssyntesen. Det gör detta genom att hämma avlägsnandet av fosfat från lipidföreningar, och därmed inaktivera dess funktion att transportera peptidoglykan; huvudkomponenten i bakteriecellsmembranen, till den mikrobiella cellväggen.

Bacitracin har använts i klinisk praxis huvudsakligen som en topikal medicin på grund av att dess toxicitet är för hög för föräldrarnas användning, men bevis för framgångsrik behandling i kliniska prövningar är begränsade. Kirurger kan använda Bacitracin i hudtransplantationsprocedurer, på grund av dess giftfria kvalitet. Pseudomembranös kolit ; tjocktarmens inflammation behandlades framgångsrikt med Bacitracin som oral behandling, i fallet med de två patienterna som hade återfall av infektionen respektive allergiska reaktioner mot den vanliga antibiotikabehandlingen med vankomycin . År 1980 behandlade användningen av oralt bacitracin framgångsrikt fyra fall av kolit och diarré i samband med antibiotikaanvändning, orsakad av bakterien Clostridium difficile. Två av patienterna fick dock återfall, medan de andra två fallen upplevde tidiga stadier av återfall. En återfallande patient behandlades därefter framgångsrikt med vankomycin. Bacitracin testades också vid bullös impetigo , en akut blåsbildningsinfektion, men gav ineffektiva resultat utan någon signifikant skillnad i framgångsfrekvens jämfört med placeboförsöken. Patienter som fortsatte att ha ny utveckling av lesioner krävde ytterligare alternativ läkemedelsterapi, i en studie utförd av Ruby och Nelson, 1973. Som ett resultat krävs ytterligare studier av Bacitracinbehandling i Impetigo och för att jämföra vankomycin och bacitracin.

Polymyxiner

Polymyxiner är en klass av polypeptidantibiotika som verkar på bakterier genom att störa cellväggens transportmekanism. Tillämpningen av polymyxin för att behandla allvarliga fall av infektioner orsakade av Pseudomonas aeruginosa -stammar är sällsynt. Det används när patienten har utvecklat resistens mot mindre giftiga och mer vanligt förekommande antibiotika, i detta fall är aminoglykosider och antipseudomonala penicilliner. Polymyxiner distribueras också som en inhalationsmedicin för att behandla mindre luftvägsinfektioner på grund av Pseudomonas, såsom cystisk fibros. Vanligare är att polymyxin distribueras som ett aktuellt läkemedel för patienter med ytliga infektioner, såsom infekterade åderbråcksår.

Polymyxin E, även kallat colistin , är en av de få polypeptidantibiotika som kan absorberas systematiskt via oral konsumtion. Det används för att behandla leukemipatienter som har låga nivåer av vita blodkroppar. Vid användning observeras icke-toxiska biverkningar av gips och azotemi i urinen hos de flesta patienter.

Bleomycin

Bleomycin är ett polypeptidantibiotikum som härrör från en svamp, Streptomyces verticillus. Dess verkningsmekanism involverar bleomycin som binder till guaninbaser i deoxiribonukleinsyra (DNA) med oxidation av ferrojärn till ferrijärn. Oxidationen donerar en elektron som syret tar emot för att bilda en reaktiv syreart. De reaktiva syreenheterna angriper DNA-baser som lagrar information och hämmar därmed DNA-syntesen. Bleomycin verkar också genom att störa cellväggssyntesen i målbakterierna, men den exakta verkningsmekanismen är obestämd.

Bleomycins medicinska tillämpning är som ett antitumörläkemedel främst vid groddar tumörer och Hodgkins lymfom, men dess användning begränsas av lungtoxicitet. I en studie av att kombinera bleomycin och andra läkemedel i blåscancerceller visade resultaten att bleomycin inducerade DNA-skador på alla testade cellinjer. Således kan bleomycin som kombinationsbehandling vara ett alternativ för att behandla tumörer. Effektiviteten av bleomycin i kombination med cisplatin och etoposid vid testikelcancer är cirka 90 % framgångsrik. Bleomycin inducerar inte heller myelosuppression med minskad benmärgsaktivitet eller immunsuppression; undertrycka immunsvaret hos patienter till skillnad från alternativa cellgifter. Ytterligare försök krävs dock eftersom lungtoxicitet förekommer hos cirka 10 % av patienterna, med cirka 1 % dödsfall på grund av lungfibros.

Motstånd

Se även: Läkemedelsresistens

Polypeptidantibiotika kan uppvisa resistens, med olika resistensmönster som förekommer bland närbesläktade bakteriearter och i vissa fall närvarande på olika stammar av samma art. Resistensutvecklingen är ett resultat av att bakterierna muterar som svar på användningen av dessa läkemedel, till exempel resistens genom att blockera verkningsstället så att det inte kan verka mot bakteriens funktion. Denna metod för resistensförekomst kan förklara polypeptidantibiotikas oförmåga att verka på gramnegativa bakterier, dvs bakterier med tunna peptidoglykanlager, där fall av förändringar av tillväxtmedium orsakade förändringar i det yttre membranet.

Polypeptidantibiotikaresistens eliminerar läkemedlets effektivitet, vilket gör att bakterierna kan överleva, replikera och fortsätta skada patienten. Resistens förekommer dock sällan i polypeptidantibiotika som Bacitracin, även om det har setts fall hos Staphylococcus aureus . Detta är ett problem hos patienter med vanliga infektioner som tidigare kunde behandlas med antibiotika. Som ett resultat är infektionen svår eller oförmögen att botas, och kan i allvarliga fall leda till allvarliga funktionsnedsättningar eller dödsfall.

När bakterier odlas och replikeras i koncentrationer under toxiska nivåer utvecklar inte sekundär resistens; där patienter initialt svarar på antibiotikan, men sedan utvecklar resistens. Detta kan faktorisera förmågan för polypeptidantibiotika att överleva i naturen och möjliggöra utvecklingen av nya antibiotika för att reglera resistens hos läkemedel och andra klasser av antibiotika.

Med ökningen av fall av läkemedelsresistens mot konventionella läkemedel krävs utveckling av nya alternativa läkemedel såsom polypeptidantibiotika. Förmågan för polypeptid att övervinna resistens i de flesta fall härrör från deras verkningsmekanism för att hämma cellväggssyntes och därmed förhindra multiplikation av bakterieceller innan resistens kan utvecklas.

Skadliga effekter

Användning av polypeptidantibiotika kan resultera i mindre biverkningar och i sällsynta fall orsaka allvarliga och möjligen kroniska biverkningar, främst när det administreras via intramuskulär injektion . Kliniska prövningar och studier med användning av polypeptidantibiotika under graviditet är begränsade och har inte gett några säkra slutsatser om risken för fostret. Användning av bacitracin som en aktuell eller oftalmisk medicin anses dock vara relativt säker under amning, på grund av hudens låga absorptionshastighet av kemikalier.

Bacitracin har minimala negativa effekter och relativt låg toxicitet. Biverkningar som lätt hudirritation, feber och illamående förekommer i vissa fall. Dock fall av anafylaxi ; en allvarlig allergisk reaktion som potentiellt kan leda till döden har rapporterats efter flera användningar av topikalt bacitracin på lesioner hos patienter. Användning av bacitracin som bevattningslösning och lokal användning av bacitracin efter näsplastik har också lett till sällsynta fall av anafylaxi.

Användning av polymyxiner kan orsaka nefrotoxicitet och neuropati ; skador på njuren genom systemisk användning av läkemedel eller toxiner, och nervskador som kan orsaka smärta, domningar respektive svaghet. Kolistin anses ha hög toxicitet, främst med njur- och neurologiska effekter, inklusive men inte begränsat till minskad urinsekretion, ökade ureakvävekoncentrationer i blodet och akut tubulär nekros. Detta är resultatet av avlägsnande av Colistin via njurutsöndring, därför bör njurfunktionen övervakas. Neurologiska effekter är vanligare hos barn och orsakar svaghet, slöhet, förvirring och andningsförlamning.

Användning av bleomycin orsakar biverkningar som sträcker sig från illamående, kräkningar, anorexi och feber, till dödlig lungtoxicitet i 1–2 % av fallen som leder till dödsfall. Mer vanligt förekommer hudreaktioner inklusive erytem eller rodnad i huden, hyperpigmentering med mörkare hudfläckar och närvaro eller bildning av vesikler. Omedelbart efter administrering kan bleomycin också orsaka feberfrossa och hypotoni eller lågt blodtryck. Den främsta begränsande faktorn eller bleomycinanvändning är dock lungtoxicitet. Reaktiva syrearter produceras via redoxreaktioner som uppstår på grund av dess verkningsmekanism som involverar bindning till guaninbaser i DNA, vilket resulterar i minskad membranstabilitet. Dessa oxidanter kan orsaka lunginflammation och skada alveolära epitelceller, vilket resulterar i frisättning av cytokiner och tillväxtfaktorer som stimulerar den snabba myofibroblasttillväxten; celler mellan en fibroblast och en glatt muskelcell, samt utsöndring av en patologisk extracellulär matris där celler migrerar, prolifererar och differentierar, vilket leder till fibros.

Framtida forskning

Trots flera forskningsartiklar om polypeptidantibiotika är förståelsen av deras exakta verkningsmekanism och omfattningen av deras toxicitet och effekter okänd. De flesta undersökningar drar slutsatsen att de verkar via lyserande cellmembran, men om de verkar oberoende eller kopplade till andra faktorer är obestämt.

Bevis för låg toxicitet och skadliga effekter är begränsade, vilket kräver ytterligare forskning för att ta itu med säker användning av polypeptidantibiotika. Colistin utvecklades innan krav på läkemedelssäkerhetsprocedurer inleddes av organisationer som Food and Drug Administration (FDA). Sålunda fastställdes inte kliniska prövningar och studier av läkemedlets rörelse genom kroppen och kroppens biologiska svar på antibiotisk polypeptid enligt gällande standarder.

Optimala doser för polymyxiner har studerats, men gav definitiva slutsatser orsakade av studiens designbegränsningar och en otillräcklig mängd kliniska prövningar som utförts. Även om användning av polymyxin som en kombinationsterapi med andra terapeutiska medel är ett alternativ för ytterligare studier och anses vara relativt säker som en alternativ läkemedelsterapi till antibiotika.

Områden för forskning om bleomycin inkluderar att dokumentera den toxicitet som uppstår i ungefär 10 % av fallen. Lungtoxicitet påverkas av ålder och dosering och utvecklas oftare hos patienter över 70 år och i fall med högre doser. Denna inställda ålder är dock inte bestämd och toxiciteten är oförutsägbar; ibland förekommer hos unga patienter med låga ackumulerade doser, så framtida studier syftar till att maximera effekten och minimera toxiska effekter. Undersökningar om identifiering av patienter med lungtoxicitet orsakad av bleomycin är också ofullständiga, eftersom andra vanliga syndrom som observerats hos cancerpatienter producerar visuellt liknande röntgenstrålar .

Framtida forskning är inriktad på den ökade uppkomsten av resistens mot antibakteriella läkemedel, via utvecklingen av polypeptidantibiotika som alternativa läkemedelsterapier. Denna utveckling innebär att utöka polypeptidantibiotikadiversiteten och optimera funktionen, samtidigt som de toxiska effekterna minskas.

Förmågan för antibiotiska polypeptider att övervinna utmaningen med bakterier som utvecklar resistens i de flesta fall, härleds från deras hämning av cellväggssyntes och därmed bakteriell cellreplikation. Men även om detta verkar mot bakterier under förökning, existerar mikrober i allmänhet utanför replikationen. Detta skapar en ny utmaning och ger ett område för potentiell framtida forskning om polypeptidantibiotisk verkningsmekanism och hur man manipulerar dem.