Biologisk terapi för inflammatorisk tarmsjukdom
Biologisk terapi, användningen av läkemedel som kallas biofarmaceutika eller biologiska läkemedel som är skräddarsydda för att specifikt rikta in sig på en immun eller genetisk mediator av sjukdomar, spelar en viktig roll vid behandlingen av inflammatorisk tarmsjukdom. Även för sjukdomar av okänd orsak molekyler som är inblandade i sjukdomsprocessen identifierats och kan riktas mot biologisk terapi. Många av dessa molekyler, som huvudsakligen är cytokiner , är direkt involverade i immunsystemet . Biologisk terapi har hittat en nisch i hanteringen av cancer , autoimmuna sjukdomar och sjukdomar av okänd orsak som resulterar i symtom på grund av immunrelaterade mekanismer.
Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), en samling systemiska sjukdomar som involverar inflammation i mag-tarmkanalen , inkluderar två (eller tre) sjukdomar med okänd orsak: ulcerös kolit , som endast påverkar tjocktarmen ; Crohns sjukdom , som kan påverka hela mag-tarmkanalen ; och obestämd kolit , som består av tjocktarmsinflammation som visar inslag av både Crohns sjukdom och ulcerös kolit.
Även om orsakerna till dessa sjukdomar är okända, har genetiska, miljömässiga, immuna och andra mekanismer föreslagits. Av dessa spelar immunförsvaret en stor roll i utvecklingen av symtom. Med tanke på detta har en mängd olika biologiska terapier (såsom TNF-hämmare och interleukinantagonister) utvecklats för behandling av dessa sjukdomar. Även om användningen av antikroppar för att behandla sjukdomar kan dateras tillbaka till 1800-talet, är biologisk terapi som vi känner den idag ett relativt nytt koncept för behandling av inflammatorisk tarmsjukdom. De tidigare behandlingsalternativen hade många brister, och införandet av biologisk terapi förändrade hur läkare behandlar Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Trots det har biologisk terapi fortfarande sina fel som höga kostnader och risk för biverkningar. Mycket forskning görs inom områden som biosimilarer och oral leverans för att lösa dessa problem.
Historia
Användningen av antikroppar för att behandla sjukdomar kan spåras ända tillbaka till slutet av 1800-talet med tillkomsten av difteriantitoxin för behandling av difteri . Det var inte förrän på 1900-talet som den nyligen framväxande klassen av naturligt framställda läkemedel som sera , vacciner och antitoxiner började kallas biologiska läkemedel. Definitionen för biologiska läkemedel och biologisk terapi har förändrats mycket sedan dess. Utvecklingen av rekombinant DNA-teknik på 1970-talet formade den moderna förståelsen av vad som är biologisk terapi, som ofta inte inkluderar traditionella biologiska substanser som vacciner. Idag hänvisar biologisk terapi oftast till användningen av proteiner , såsom monoklonala antikroppar , för att reglera immunsystemet vid behandling av sjukdomar.
1975 genererade Georges JF Köhler och César Milstein de första monoklonala antikropparna med sin egen hybridomteknologi . De startade området för utveckling av monoklonala antikroppar och vann Nobelpriset i medicin 1984 för sitt arbete. Strax efter muromonab-CD3 den första fullständigt licensierade monoklonala antikroppen 1986 för dess användning vid behandling av avstötning av njurtransplantat. Sedan dess har över 70 monoklonala antikroppar godkänts av FDA .
Framstegen inom biologisk terapi förändrade i hög grad hur IBD behandlas. Patienter med Crohns sjukdom och ulcerös kolit visar en ökning av proinflammatoriska cytokiner såsom IL-1 , IL-6 , IL-8 , IL-23 och TNF . 1988 upptäcktes en monoklonal antikropp som heter infliximab vid New York Universitys School of Medicine. Infliximab verkar genom att binda till TNF och stoppa dess inflammatoriska effekter. Det användes ursprungligen för behandling av Crohns sjukdom och det blev den första FDA-godkända TNF-hämmaren 1998. Infliximab såväl som andra TNF-hämmare som adalimumab , certolizumab och golimumab är för närvarande de vanligaste biologiska läkemedel som används vid behandling av både Crohns sjukdom och ulcerös kolit. De andra huvudkategorierna av biologiska läkemedel som behandlar IBD är integrinreceptorantagonister som vedolizumab och natalizumab och interleukinantagonister som ustekinumab .
Skäl för biologisk terapi
Före utvecklingen av biologisk terapi som en modalitet för att behandla IBD, användes andra mediciner som modulerar immunsystemet - inklusive 5-aminosalicylater , steroider , azatioprin och andra immunsuppressiva medel - i första hand i behandlingen. Kortikosteroider är effektiva för att inducera klinisk remission hos patienter med aktiv IBD, men de kan inte användas på lång sikt på grund av risken för steroidberoende och svåra biverkningar. De andra medicinerna som 5-aminosalicylater och azatioprin används ofta för att minska steroidanvändningen samtidigt som de bibehåller remission, men deras faktiska effekt på sjukdomstillståndet och behovet av operation är fortfarande okänd. Patienter med Crohns sjukdom som utvecklade komplikationer, inklusive fistlar (= onormala kopplingar till tarmen) behandlades med kirurgi. Patienter med ulcerös kolit som inte svarar på mediciner behandlas fortfarande med kolektomi (= borttagning av tjocktarmen ).
Grundforskning visade dock att många cytokiner var förhöjda vid både Crohns sjukdom och ulcerös kolit. Cytokiner från Crohns sjukdom är av typ 1 ( Th1 ) cytokiner, som inkluderar TNF-a , interleukin -2 och interferon y. Ulcerös kolit var mindre definitivt kopplat till produktionen av Th2 -cytokiner.
TNF-hämmande biologiska terapier användes initialt hos IBD-patienter som inte svarade på konventionell terapi. De visade sig vara mycket effektiva hos vissa patienter och flyttade behandlingsmålen från att bara förbättra symtomen till att faktiskt ändra sjukdomsförloppet genom att vända slemhinneinflammation och förhindra långvariga komplikationer och operationer. Även om det finns starka initiala svar hos vissa patienter, har biologiska terapier också sina baksidor, och det finns fortfarande en debatt om vad den mest effektiva behandlingsstrategin är.
TNF-hämmare
TNF-hämmare är vanligtvis det första läkemedlet som ordineras när en patient påbörjar biologisk behandling. De har den mest omfattande historien av kliniska bevis eftersom de har varit tillgängliga längst, är de mest tillgängliga och ofta är billigast. Till en början trodde man att TNF-hämmare inaktiverar det proinflammatoriska cytokinet genom direkt neutralisering, men TNF-signalering är en mycket komplex process. Många nya studier tyder på att TNF-hämmare kan verka med en mer komplex mekanism än enkel blockad. De administreras alla systemiskt, antingen subkutant eller intravenöst .
Infliximab
Den monoklonala antikroppen infliximab är en mus-human chimär antikropp mot TNF-α. FDA godkände det 1998, vilket gör det till den första godkända TNF-hämmaren. Infliximab har visat betydande framgång vid behandling av både Crohns sjukdom och ulcerös kolit, men det är också godkänt för behandling av reumatoid artrit , ankyloserande spondylit , psoriasisartrit och plackpsoriasis .
Adalimumab
Adalimumab godkändes av FDA 2002 och blev den första helt humana monoklonala antikroppen som godkändes. Det användes från början vid behandling av reumatoid artrit, men det används nu även hos patienter med måttlig till svår Crohns sjukdom och ulcerös kolit som inte svarar bra på konventionell behandling. Adalimumab visade effektivitet hos patienter med Crohns sjukdom, men mindre än för infliximab. Det var det mest sålda läkemedlet 2017 med en försäljning på uppemot 18 miljarder dollar.
Certolizumab pegol
Certolizumab pegol är en rekombinant antigenbindande fragmentantikropp som är fäst till en 40kDa polyetylenglykol . Tillsatsen av polyetylenglykol, eller PEGylering , ökar biotillgängligheten , läkemedelsstabiliteten och plasmahalveringstid. Det visade sig ha effekt jämfört med placeboläkemedel i 10 veckor vid behandling av måttlig till svår Crohns sjukdom i en stor studie. Det används inte vid behandling av ulcerös kolit, men det används vid behandling av reumatoid artrit, aktiv psoriasisartropati och ankyloserande spondylit.
Golimumab
Golimumab är en helt human IgG1 monoklonal antikropp som först godkändes av FDA 2009 för att behandla reumatoid artrit. Sedan dess har det godkänts för att även behandla psoriasisartrit, ankyloserande spondylit och måttligt till allvarligt aktiv ulcerös kolit.
Integrinreceptorantagonister
Integrinreceptorantagonister skiljer sig från TNF-hämmare eftersom de blockerar transmembranreceptorer som kallas integriner istället för cytokiner som TNF. Integriner förmedlar vidhäftning, signalering och migration i många olika typer av celler. Under aktiva sjukdomsperioder celladhesionsmolekyler på det vaskulära endotelet som svar på olika proinflammatoriska cytokiner. Alfa 4-integrinet på inflammatoriska celler interagerar med dessa adhesionsmolekyler för att möjliggöra migrering. Integrinreceptorantagonister blockerar interaktionen och förhindrar migration av inflammatoriska celler till sjukdomsställen.
Natalizumab
Natalizumab är en humaniserad IgG4 monoklonal antikropp som hämmar alfa 4-integrinet. Det var den första integrinreceptorantagonisten, som fick FDA-godkännande 2004 för behandling av Crohns sjukdom. Det godkändes också för behandling av multipel skleros , men det har funnits oro på grund av rapporter om progressiv multifokal leukoencefalopati.
Vedolizumab
Vedolizumab påminner mycket om natalizumab genom att det är en humaniserad monoklonal IgG-antikropp, men vedolizumab är en IgG1 som specifikt blockerar alfa 4 beta 7-integrinet som är lokaliserat främst på celler i mag-tarmkanalen. Det marknadsförs som tarmspecifikt på grund av lokaliseringen av alfa 4 beta 7 integrin i mag-tarmkanalen och var det första biologiska läkemedlet som gjordes specifikt för inflammatorisk tarmsjukdom.
Interleukinantagonister
Interleukiner är ett cytokin som spelar en stor roll i immunsystemet. IL-12 och IL-23 hjälper till med aktivering och differentiering av naturliga mördarceller och CD4+ T-lymfocyter, som båda bidrar till inflammation. Interleukinantagonister, den senaste klassen av biologiska läkemedel som är tillgängliga för användning vid IBD, hämmar verkan av IL-12 och IL-23 genom att binda till p40- proteinsubenheten som finns på båda dessa cytokiner.
Ustekinumab
Ustekinumab godkändes av FDA 2009 för behandling av plackpsoriasis, vilket gör det till den första och hittills enda godkända interleukinantagonisten. Det används också för behandling av Crohns sjukdom och psoriasisartrit. Studier tyder på att blockeringen av IL-23, snarare än IL-12, har störst effekt på de terapeutiska fördelarna med ustekinumab.
Biosimilars
När patenttiden för ett läkemedel går ut görs vanligtvis en generisk version. Med konventionella småmolekylära läkemedel är det möjligt att skapa ett generiskt läkemedel som är exakt samma som originalet eftersom småmolekylära läkemedel kan karakteriseras ner till en enda atom. Strukturen för biologiska läkemedel är dock mycket mer komplex och kan inte helt karakteriseras med nuvarande analytiska tekniker. Dessutom resulterar den cellbaserade tillverkningsprocessen av biologiska läkemedel i odefinierbara post-translationella modifieringar . Det är alltså omöjligt att bevisa om två biologiska läkemedel är exakt likadana i alla aspekter. Det finns inga generiska versioner av biologiska läkemedel. Istället finns det biosimilarer . Biosimilarer definieras av FDA som "en biologisk produkt som i hög grad liknar och inte har några kliniskt betydelsefulla skillnader från en befintlig FDA-godkänd referensprodukt." För närvarande är de enda två biologiska behandlingarna för IBD som har godkända biosimilarer adalimumab och infliximab.
Biverkningar och oro
Biologiska läkemedel är kända för att ibland orsaka svåra biverkningar. För närvarande levereras biologiska läkemedel endast systemiskt. De kan inte tillföras oralt eftersom den hårda miljön i mag-tarmkanalen skulle bryta ned läkemedlet innan det kunde nå den sjuka vävnaden. Eftersom systemisk administrering resulterar i att samma väg blockeras i både frisk och sjuk vävnad, farmakologin överdriven, vilket leder till många biverkningar såsom lymfom, infektioner, kronisk hjärtsvikt, demyeliniserande sjukdom, ett lupusliknande syndrom, reaktioner på injektionsstället och ytterligare systemiska bieffekter.
Patienter väntar ofta tills efter att andra behandlingsalternativ har misslyckats med att påbörja biologisk terapi eftersom biologiska läkemedel är extremt dyra. En studie visade att den genomsnittliga årliga kostnaden för biologisk terapi för inflammatorisk tarmsjukdom i USA var cirka 36 000 USD. Behandlingen av inflammatoriska tarmsjukdomar, med en beräknad direkt kostnad på 5,9 miljarder dollar årligen, utgör en betydande ekonomisk börda för hälso- och sjukvården. Nyligen har den primära behandlingskostnaden skiftat från sjukhusvistelse till medicinering. Skiftet beror på den ökande användningen av dessa dyra biologiska läkemedel samt deras förmåga att minska behovet av sjukhusvistelse. Den senaste tidens introduktion av biosimilarer kan potentiellt sänka de höga kostnaderna för dessa läkemedel. [ citat behövs ]
Övertid kan patienter förlora respons på biologiska läkemedel även efter ett initialt positivt svar. Eftersom biologiska läkemedel är främmande ämnen för kroppen, kan de framkalla ett immunologiskt svar som orsakar utvecklingen av antikroppar mot läkemedel . Anti-läkemedelsantikroppar kan orsaka negativa biverkningar, påskynda hastigheten för läkemedelsclearning och minska de terapeutiska effekterna av det biologiska läkemedlet. I klinisk praxis var mindre än 50 % av patienterna som visade ett initialt positivt svar på biologisk terapi i remission efter ett år. Utvecklingen av anti-läkemedelsantikroppar kan minskas genom att begränsa alla tider då det inte finns något biologiskt ämne i kroppen och genom att ta andra immunsuppressiva medel (som tiopuriner eller metotrexat ) i kombination.
Forskning
Nya biologiska terapier som riktar sig mot både befintliga cellulära mål (inklusive IL-12 och IL-23) och nya cellulära mål utvecklas. Brazikumab och risankizumab är båda IL-23-specifika antagonister, till skillnad från ustekinumab som riktar sig mot både IL-12 och IL-23, som har visat effekt i fas 2-studier för Crohns sjukdom. Etrolizumab är en integrinreceptorantagonist som riktar sig mot beta 7-integriner. Etrolizumab har också visat effekt i fas 2-studier. Förhoppningen är att etrolizumab kan visa liknande effekt som natalizumab samtidigt som man undviker det specifika cellulära mål som tros ha orsakat fallen av progressiv multifokal leukoencefalopati.
Ett annat forskningsområde fokuserar på personalisering av biologisk terapi. Tanken är att använda en specifik patients biokemiska eller genetiska profil för att förutsäga hur en patient kommer att svara på en biologisk terapi. Informationen kan hjälpa till att informera vilken klass av biologiska läkemedel som ska användas först. Personlig medicin används redan i praktiken inom det onkologiska området.
Mycket forskning görs för att utveckla ett biologiskt läkemedel som kan tillföras oralt för att åtgärda de många nackdelarna med systemisk administrering. Den allmänna konsensusen på området är att oral tillförsel av biologiska läkemedel direkt till den sjuka vävnaden avsevärt skulle kunna minska biverkningar, utvecklingen av anti-läkemedelsantikroppar och kostnaden för behandling.