Interaktioner med essentiella fettsyror

Nedbrytning av fettsyror

De två essentiella fettsyrorna är omega 3 och omega 6, som krävs för en god människors hälsa. Effekterna av de essentiella fettsyrorna ω-3 (omega-3) och ω-6 (omega-6) ( EFA) kännetecknas dock av deras interaktioner . Interaktionerna mellan dessa två fettsyror har en direkt effekt på signalvägarna och biologiska funktioner som inflammation, proteinsyntes, neurotransmittorer i vår hjärna och metabola vägar i en människokropp.

Arakidonsyra (AA) är en essentiell fettsyra med 20 kol ω-6. Den sitter i spetsen för "arakidonsyrakaskaden" som initierar 20 olika signalvägar som styr ett brett spektrum av biologiska funktioner, inklusive inflammation , celltillväxt och det centrala nervsystemet . Det mesta av AA i människokroppen kommer från dietlinolsyra ( 18:2 ω-6), som finns i nötter , frön , vegetabiliska oljor och animaliska fetter .

Under inflammation bildar två andra grupper av essentiella fettsyror i kosten kaskader som konkurrerar med arakidonsyrakaskaden. EPA (20:5 ω-3) ger den viktigaste konkurrerande kaskaden. EPA intas från fet fisk , algolja eller alfa-linolensyra (som härrör från valnötter , hampaolja och linolja ). DGLA (20:3 ω-6) ger en tredje, mindre framträdande kaskad. Det härrör från kosten GLA (18:3 ω-6) som finns i gurkörtsolja . Dessa två parallella kaskader mjukar upp de inflammatoriskt främjande effekterna av specifika eikosanoider gjorda av AA.

Kosten från ett sekel sedan hade mycket mindre ω-3 än kosten för tidiga jägare-samlare men också mycket mindre föroreningar än idag vilket framkallar det inflammatoriska svaret. Vi kan också titta på förhållandet mellan ω-3 och ω-6 i jämförelse med deras dieter. Dessa förändringar har åtföljts av ökade frekvenser av många sjukdomar – de så kallade civilisationssjukdomarna – som involverar inflammatoriska processer. Det finns nu mycket starka bevis för att flera av dessa sjukdomar lindras genom att öka ω-3 i kosten. Det finns också fler preliminära bevis som visar att ω-3 i kosten kan lindra symtomen vid flera psykiatriska störningar.

Eicosanoid-seriens nomenklatur

Eikosanoider är signalmolekyler som härrör från de essentiella fettsyrorna (EFA); de är en viktig väg genom vilken EFA agerar i kroppen. Det finns fyra klasser av eikosanoid och två eller tre serier inom varje klass.

Cellernas plasmamembran innehåller fosfolipider , som är sammansatta av ett hydrofilt fosfathuvud och två hydrofoba fettsyrasvansar . Några av dessa fettsyror är 20-kol fleromättade essentiella fettsyror – AA, EPA eller DGLA. ^{[ Citat behövs ]} Som svar på en mängd olika inflammatoriska signaler klyvs dessa EFAs ut ur fosfolipiden och frigörs som fria fettsyror. Därefter syresätts EFA (med endera av två vägar), sedan ytterligare modifieras, vilket ger eikosanoider. ^{[ Citat behövs ]} Cyklooxygenas (COX)-oxidation tar bort två C=C- dubbelbindningar , vilket leder till TX- , PG- och PGI -serierna. Lipoxygenasoxidation tar bort inga C=C-dubbelbindningar och leder till LK .

Efter oxidation modifieras eikosanoider ytterligare, vilket gör en serie . Medlemmar av en serie är differentierade med en bokstav och numreras med antalet dubbelbindningar, som inte ändras inom en serie. _leder cyklooxygenasverkan på _AA ( med 4 dubbelbindningar) till serie-2 tromboxanerna (TXA2 , TXB2 ...) var och en med två dubbelbindningar. Cyklooxygenasverkan på EPA (med 5 dubbelbindningar) leder till serie-3 tromboxanerna (TXA ₃ , TXB ₃ ... ) var och en med tre dubbelbindningar. Det finns undantag från detta mönster, av vilka några indikerar stereokemi ₍ PGF2a) .

Tabell (1) visar dessa sekvenser för AA (20:4 ω-6). Sekvenserna för EPA (20:5 ω-3) och DGLA (20:3 ω-6) är analoga.

Tabell (1) Tre 20-kol EFA och eikosanoidserien som härrör från dem
Essentiell fettsyra i kosten	Abbr	Formel kol:dubbelbindningar ω	Eicosanoid produktserie
Essentiell fettsyra i kosten	Abbr	Formel kol:dubbelbindningar ω	TX PG PGI	LK	Effekter
Gamma-linolensyra via Dihomo gamma-linolensyra	GLA DGLA	18:3ω6 20:3ω6	serie-1	serie-3	mindre inflammatorisk
Arakidonsyra	AA	20:4ω6	serie-2	serie-4	mer inflammatorisk
Eikosapentaensyra	EPA	20:5ω3	serie-3	serie-5	mindre inflammatorisk

Alla prostanoider är substituerade prostansyror . Cyberlipid Centers prostenoidsida illustrerar modersubstansen och ringarna som är associerade med varje seriebokstav.

IUPAC och IUBMB använder motsvarande term Icosanoid .

Arakidonsyra kaskad vid inflammation

Figur (1) Arakidonsyrakaskaden, som visar biosyntesen av AA:s eikosanoidprodukter. EPA och DGLA konkurrerar om samma vägar och modererar AA:s och dess produkters åtgärder.

I arakidonsyrakaskaden desatureras dietlinolsyra ( 18:2 ω-6) och förlängs för att bilda arakidonsyra (och även annan omega 6), förestrad till en fosfolipid i cellmembranet . Därefter, som svar på många inflammatoriska stimuli , såsom luftföroreningar , rökning , passiv rökning , hydrerade vegetabiliska oljor och andra exogena toxiner; fosfolipas genereras och klyver denna fosfolipid och frisätter AA som en fri fettsyra . ^{[ Citat behövs ]} AA kan sedan syresättas och sedan modifieras ytterligare för att bilda eikosanoider - autokrina och parakrina medel som binder receptorer på cellen eller dess grannar för att varna immunsystemet om cellskadorna. Alternativt kan AA diffundera in i cellkärnan och interagera med transkriptionsfaktorer för att kontrollera DNA-transkription för cytokiner eller andra hormoner.

Mekanismer för ω-3 eikosanoidverkan

Figur (2) Produktion av essentiella fettsyror och metabolism för att bilda eikosanoider

Eikosanoider från AA främjar generellt inflammation. De från GLA ( via DGLA) och från EPA är i allmänhet mindre inflammatoriska, inaktiva eller till och med antiinflammatoriska. (Denna generalisering är kvalificerad: en eikosanoid kan vara pro-inflammatorisk i en vävnad och antiinflammatorisk i en annan. Se diskussion om PGE ₂ på Calder eller Tilley.)

Figur (2) visar ω-3 och -6 synteskedjorna, tillsammans med de viktigaste eikosanoider från AA, EPA och DGLA.

Dietary ω-3 och GLA motverkar de inflammatoriska effekterna av AA:s eikosanoider på tre sätt – förskjutning, kompetitiv hämning och direkt motverkan.

Förflyttning

Dietary ω-3 minskar vävnadskoncentrationer av AA. Djurstudier visar att ökad ω-3 i kosten resulterar i minskad AA i hjärnan och annan vävnad. alfa-linolensyra (18:3 ω-3) bidrar till detta genom att ersätta linolsyra (18:2 ω-6) från elongas- och desaturasenzymer som producerar AA. EPA hämmar fosfolipas A2:s frisättning av AA från cellmembranet. Andra mekanismer som involverar transport av EFA kan också spela en roll.

Det omvända är också sant – hög linolsyra i kosten minskar kroppens omvandling av α-linolensyra till EPA. Effekten är dock inte lika stark; desaturaset har en högre affinitet för α-linolensyra än det har för linolsyra.

Konkurrenshämning

DGLA och EPA konkurrerar med AA om tillgång till enzymerna cyklooxygenas och lipoxygenas. Så närvaron av DGLA och EPA i vävnader sänker produktionen av AA:s eikosanoider . Till exempel ökar diet-GLA vävnads-DGLA och sänker _TXB2 . På samma sätt hämmar EPA produktionen av serie-2 PG och TX. Även om DGLA inte bildar några LT:er, blockerar ett DGLA-derivat omvandlingen av AA till LT:er.

Motaktion

Vissa DGLA- och EPA-härledda eikosanoider motverkar sina AA-härledda motsvarigheter. Till exempel ger DGLA PGE ₁ , vilket kraftfullt motverkar PGE ₂ . EPA ger det antiaggregatoriska prostacyklinet PGI ₃ Det ger också leukotrien LTB ₅ som skadar verkan av den AA-härledda LTB ₄ .

Paradoxen med diet-GLA

Kostoxiderad linolsyra (LA, 18:2 ω-6) är inflammatorisk . I kroppen är LA avmättad för att bilda GLA (18:3 ω-6), men kostens GLA är antiinflammatorisk. Vissa observationer förklarar delvis denna paradox: LA konkurrerar med α-linolensyra , (ALA, 18:3 ω-3) om Δ6-desaturas, och hämmar därigenom så småningom bildningen av antiinflammatorisk EPA (20:5 ω-3). Däremot konkurrerar inte GLA om Δ6-desaturas. GLA:s förlängningsprodukt DGLA (20:3 ω-6) konkurrerar med 20:4 ω-3 för Δ5-desaturaset, och det kan förväntas att detta skulle göra GLA inflammatoriskt, men det är det inte, kanske för att detta steg inte är kursbestämmande . A6-desaturas verkar vara det hastighetsbegränsande steget; 20:4 ω-3 ackumuleras inte signifikant i kroppens lipider.

DGLA hämmar inflammation genom både kompetitiv hämning och direkt motverkan (se ovan .) Kost-GLA leder till kraftigt ökad DGLA i de vita blodkropparnas membran, där LA inte gör det. Detta kan återspegla vita blodkroppars brist på desaturas. Tillskott av GLA i kosten ökar serum DGLA utan att öka serum AA.

Det är troligt att en del GLA i kosten så småningom bildar AA och bidrar till inflammation. Djurstudier visar att effekten är liten. Den empiriska observationen av GLA:s faktiska effekter hävdar att DGLA:s antiinflammatoriska effekter dominerar.

Komplexiteten av vägar

Eikosanoidsignaleringsvägar är komplexa. Det är därför svårt att karakterisera verkan av någon speciell eikosanoid. Till exempel binder PGE ₂ fyra receptorer, kallade EP _1–4 . Var och en kodas av en separat gen, och vissa finns i flera isoformer . Varje EP-receptor kopplas i sin tur till ett G-protein . EP2 , EP4 och en isoform av EP3- _receptorerna_kopplar till G _:_er . Detta ökar intracellulär cAMP och är antiinflammatorisk. EP ₁ och andra EP ₃ isoformer kopplar till _Gq . Detta leder till ökat intracellulärt kalcium och är pro-inflammatoriskt. kopplas ytterligare en EP3- _{isoform till}_Gi , vilket både minskar cAMP och ökar kalcium. Många immunsystemceller uttrycker flera receptorer som kopplar dessa uppenbarligen motsatta vägar. Förmodligen har EPA-härledd PGE ₃ en något annorlunda effekt på detta system, men det är inte välkaraktäriserat.

Arakidonsyrakaskaden i centrala nervsystemet (CNS)

Arakidonsyrakaskaden är utan tvekan det mest utarbetade signalsystemet neurobiologer måste hantera.

Daniele Piomelli Arakidonsyra

Arakidonsyrakaskaden fortskrider något annorlunda i hjärnan. Neurohormoner , neuromodulatorer eller neurotransmittorer fungerar som första budbärare. De aktiverar fosfolipider för att frigöra AA från neuroncellmembran som en fri fettsyra. Under sin korta ^{fri livslängd jonkanaler} kan AA påverka aktiviteten av neuronens och proteinkinaser . Eller det kan metaboliseras för att bilda eikosanoider, epoxieikosatriensyror (EETs), neuroprotectin D eller olika endocannabinoider ( anandamid och dess analoger.)

Verkningarna av eikosanoider i hjärnan är inte lika väl karakteriserade som de är vid inflammation. Det är teoretiskt att de verkar inom neuronen som andra budbärare som kontrollerar presynaptisk hämning och aktiveringen av proteinkinas C. De fungerar också som parakrina mediatorer och verkar över synapser till närliggande celler. Även om detaljerna om effekterna av dessa signaler är få, kommenterar (Piomelli, 2000)

Neuroner i CNS är organiserade som sammankopplade grupper av funktionellt relaterade celler (t.ex. i sensoriska system). En diffuserbar faktor som frigörs från en neuron in i den interstitiella vätskan och kan interagera med membranreceptorer på intilliggande celler, skulle idealiskt användas för att "synkronisera" aktiviteten hos en ensemble av sammankopplade neurala celler. Vidare, under utveckling och i vissa former av inlärning, kan postsynaptiska celler utsöndra regulatoriska faktorer som diffunderar tillbaka till den presynaptiska komponenten, vilket bestämmer dess överlevnad som en aktiv terminal, amplituden för dess spirande och dess effektivitet vid utsöndring av neurotransmittorer – ett fenomen som kallas retrograd reglering. Deltagande av arakidonsyrametaboliter i retrograd signalering och i andra former av lokal modulering av neuronal aktivitet har föreslagits.

Tabell (2) Arakidonsyrakaskaderna verkar olika mellan det inflammatoriska svaret och hjärnan.
Arakidonsyrakaskad
	Vid inflammation	I hjärnan
Stor effekt på	Inflammation i vävnad	Neuronal excitabilitet
AA släppt från	vita blod celler	Neuroner
Triggers för AA-släpp	Inflammatoriska stimuli	Neurotransmittorer, neurohormoner och neuromodulatorer
Intracellulära effekter på	DNA-transkription av cytokiner och andra mediatorer av inflammation	Aktivitet av jonkanaler och proteinkinaser
Metaboliseras till form	Eikosanoider, resolviner, isofuraner, isoprostaner, lipoxiner, epoxieikosatriensyror (EET)	Eikosanoider, neuroprotectin D, EET och vissa endocannabinoider

EPA- och DGLA-kaskaderna finns också i hjärnan och deras eikosanoidmetaboliter har upptäckts. De sätt på vilka dessa olika påverkar mentala och neurala processer är inte alls lika väl karakteriserade som effekterna vid inflammation.

Vidare diskussion

Figur 2 visar två vägar från EPA till DHA , inklusive den exceptionella Sprechers shunt .

5-LO verkar vid det femte kolet från karboxylgruppen . Andra lipoxygenaser—8-LO, 12-LO och 15-LO—gör andra eikosanoidliknande produkter. För att agera använder 5-LO det nukleära membranenzymet 5 -lipoxygenasaktiverande protein ( FLAP ), först till en hydroperoxieicosatetraensyra ( HPETE ), sedan till den första leukotrienen, LTA.

Se även