Xenotransplantation

För journalen, se Xenotransplantation (journal) .
Xenotransplantation
Långaxlig ekokardiografi . Representativ långaxlad ekokardiografi, fyra veckor efter hjärtinfarkt (MI), precis före CMPC/placeboinfusion. Förtunning och akinesi av den septala apikala väggen på grund av MI kan uppskattas.
MeSH

Xenotransplantation ( xenos- från grekiskan som betyder "främmande" eller konstigt), eller heterolog transplantation , är transplantation av levande celler , vävnader eller organ från en art till en annan. Sådana celler, vävnader eller organ kallas xenotransplantat eller xenotransplantat . Det kontrasteras med allotransplantation (från annan individ av samma art), syngenisk transplantation eller isotransplantation (transplantat transplanterade mellan två genetiskt identiska individer av samma art) och autotransplantation (från en del av kroppen till en annan i samma person). [ Citat behövs ] Xenotransplantation är en artificiell metod för att skapa en djur- människ chimär , det vill säga en människa med en undergrupp av djurceller. Däremot kallas en individ där varje cell innehåller genetiskt material från en människa och ett djur en människa–djur-hybrid .

Patienthärledda xenotransplantat skapas genom xenotransplantation av mänskliga tumörceller till immunkomprometterade möss, och är en forskningsteknik som ofta används i preklinisk onkologisk forskning.

organsvikt i slutstadiet, ett betydande hälsoproblem i delar av den industrialiserade världen . Det väcker också många nya medicinska, juridiska och etiska frågor. Ett fortsatt bekymmer är att många djur, såsom grisar , har en kortare livslängd än människor, vilket innebär att deras vävnader åldras i snabbare takt. (Grisar har en maximal livslängd på cirka 27 år.) Sjukdomsöverföring ( xenozoonosis ) och permanent förändring av djurens genetiska kod är också anledning till oro. I likhet med invändningar mot djurförsök har djurrättsaktivister också invänt mot xenotransplantation av etiska skäl. Några tillfälligt framgångsrika fall av xenotransplantation publiceras.

Det är vanligt att patienter och läkare använder termen "allotransplantat" oprecist för att hänvisa till antingen allotransplantat (människa-till-människa) eller xenotransplantat (djur-till-mänska), men det är användbart vetenskapligt (för de som söker eller läser det vetenskapliga litteratur ) för att upprätthålla den mer exakta distinktionen i användningen .

Konstgjorda hjärtklaffar av bioproteser är i allmänhet härledda från gris eller nöt , men cellerna dödas genom glutaraldehydbehandling innan de sätts in, och uppfyller därför tekniskt sett inte WHO:s definition av xenotransplantation av att vara levande celler.

Historia

De första allvarliga försöken till xenotransplantation (som då kallades heterotransplantation) dök upp i den vetenskapliga litteraturen 1905, när skivor av kaninjure transplanterades till ett barn med kronisk njursjukdom . Under de första två decennierna av 1900-talet publicerades flera efterföljande försök att använda organ från lamm, grisar och primater.

Det vetenskapliga intresset för xenotransplantation minskade när den immunologiska grunden för organavstötningsprocessen beskrevs. Nästa vågor av studier på ämnet kom med upptäckten av immunsuppressiva läkemedel . Ännu fler studier följde Joseph Murrays första framgångsrika njurtransplantation 1954 och forskare, som för första gången ställdes inför de etiska frågorna om organdonation, påskyndade sina ansträngningar att leta efter alternativ till mänskliga organ.

Icke-mänsklig njure till en människa

1963 försökte läkare vid Tulane University njurtransplantationer från schimpans till människa hos sex personer som var nära att dö; efter detta och flera efterföljande misslyckade försök att använda primater som organdonatorer och utvecklingen av ett fungerande program för att skaffa kadaverorgan, försvann intresset för xenotransplantation för njursvikt. Av 13 sådana transplantationer utförda av Keith Reemtsma levde en njurmottagare i nio månader och återvände till jobbet som lärare. Vid obduktion verkade schimpansens njurar normala och visade inga tecken på akut eller kronisk avstötning.

Icke-mänskligt hjärta till en människa

En amerikansk spädbarn känd som " Baby Fae " med hypoplastiskt vänsterhjärtsyndrom var den första spädbarnsmottagaren av en xenotransplantation när hon fick ett babianhjärta 1984. Proceduren utfördes av Leonard Lee Bailey vid Loma Linda University Medical Center i Loma Linda , Kalifornien . Fae dog 21 dagar senare på grund av en humoral-baserad transplantatavstötning som tros vara orsakad främst av en ABO- blodgruppsfelmatchning , som anses oundviklig på grund av sällsyntheten hos babianer av typ O. Transplantatet var tänkt att vara temporärt, men tyvärr kunde en lämplig allotransplantatersättning inte hittas i tid. Även om själva proceduren inte gjorde framstegen med xenotransplantation, kastade den ett ljus över den otillräckliga mängden organ för spädbarn. Berättelsen fick en sådan inverkan att krisen med brist på spädbarnsorgan förbättrades för den tiden.

Icke-mänskligt hjärta, lungor och njurar till en människa

Den första transplantationen av ett icke-genetiskt modifierat gris hjärta, lungor och njurar till en människa utfördes i Sonapur, Assam i Indien i mitten av december 1996, och tillkännagavs i januari 1997. Mottagaren var Purno Saikia, en 32-årig- gammal dödssjuk man; han dog kort efter operationen av flera infektioner. Den indiske hjärt-thoraxkirurgen Dhani Ram Baruah och två av hans medarbetare, Jonathan Ho Kei-shing (vid det Hongkong-baserade Prince of Wales Medical Institute) och CS James, utförde operationerna. Baruah hävdade att Saikia hade misslyckats med att svara på konventionell kirurgi, och att patienten och hans familj hade samtyckt till proceduren.

Alla tre inblandade i operationen greps den 9 januari 1997 för det påstådda brottet mot lagen om transplantation av mänskliga organ och vävnader från 1994 . Baruah avfärdades i medicinska kretsar som en "galen vetenskapsman" och proceduren kallades för en "bluff". Baruah skrev själv på ett uttalande där han sa att han inte hade gjort någon transplantation, men påstod sedan att bekännelsen tvingades från honom. De befanns skyldiga till oetiska förfaranden och brottsligt mord och fängslades i 40 dagar. Dhani Ram Baruahs kirurgiska institut visade sig också vara utan nödvändig registrering.

Kritiker sa att Dhani Bam Baruahs påståenden och medicinska procedurer varken togs på allvar eller accepterades av det vetenskapliga samfundet eftersom han aldrig fick sina resultat vetenskapligt granskade . Tidigare klagomål om etiska kränkningar under operationer i Hong Kong av Baruah och Ho hade inträffat 1992, när de hade implanterat hjärtklaffar, utvecklade av Baruah, gjorda av djurvävnad. Ett år senare dog sex patienter. Asian Medical News rapporterade att "stor oro" uttrycktes "över proceduren och etiken för genomförandet".

Genetiskt framställd icke-mänsklig njure till en människa

I september 2021 utförde kirurger under ledning av Robert Montgomery den första genetiskt modifierade grisnjure- xenotransplantationen till en hjärndöd människa vid NYU Langone Health utan några tecken på omedelbar avstötning (delvis för att grisen tymuskörteln också transplanterades). Njuren togs från en gris med endast en enda genmodifiering: avlägsnandet av alfa-gal .

Genmanipulerat icke-mänskligt hjärta till en människa

I januari 2022 utförde läkare under ledning av hjärt-thoraxkirurgen Bartley P. Griffith och Muhammad M. Mohiuddin vid University of Maryland Medical Center och University of Maryland School of Medicine en hjärttransplantation från en genetiskt modifierad gris till en dödligt sjuk patient, David Bennett Sr. ., som inte var berättigad till en standard human hjärttransplantation. Grisen hade genomgått specifik genredigering för att ta bort enzymer som är ansvariga för att producera sockerantigener som leder till hyperakut organavstötning hos människor. Den amerikanska medicinska tillsynsmyndigheten gav särskild dispens för att utföra proceduren enligt kriterier för compassionate use . Mottagaren dog två månader efter transplantationen.

I juni och juli 2022 utförde kirurger vid NYU Langone Health två genetiskt modifierade hjärttransplantationer av gris till nyligen avlidna människor. Hjärtorna kom från grisar som hade samma 10 genetiska modifieringar som användes vid University of Maryland Medical Centers hjärtxenotransplantation i januari 2022. Alla tre hjärtan kom från Revivicor, Inc., en anläggning baserad i Blacksburg, Va., och ett dotterbolag till United Terapeutik .

Potentiella användningsområden

En världsomspännande brist på organ för klinisk implantation gör att cirka 20–35 % av patienterna som behöver ersättningsorgan dör på väntelistan. Vissa procedurer, av vilka några undersöks i tidiga kliniska prövningar, syftar till att använda celler eller vävnader från andra arter för att behandla livshotande och försvagande sjukdomar som cancer , diabetes , leversvikt och Parkinsons sjukdom . Om förglasning kan fulländas kan det möjliggöra långtidslagring av xenogena celler, vävnader och organ så att de blir mer lättillgängliga för transplantation. [ citat behövs ]

Xenotransplantationer kan rädda tusentals patienter som väntar på donerade organ. Djurorganet, troligen från en gris eller babian, skulle kunna förändras genetiskt med mänskliga gener för att lura en patients immunsystem att acceptera det som en del av sin egen kropp. De har återuppstått på grund av bristen på tillgängliga organ och den ständiga kampen för att hindra immunförsvaret från att stöta bort allotransplantationer. Xenotransplantationer är därmed potentiellt ett mer effektivt alternativ.

Xenotransplantation av mänskliga tumörceller till immunsupprimerade möss är en forskningsteknik som ofta används inom onkologisk forskning. Det används för att förutsäga den transplanterade tumörens känslighet för olika cancerbehandlingar; flera företag erbjuder denna tjänst, inklusive Jackson Laboratory .

Mänskliga organ har transplanterats till djur som en kraftfull forskningsteknik för att studera mänsklig biologi utan att skada mänskliga patienter. Denna teknik har också föreslagits som en alternativ källa till mänskliga organ för framtida transplantation till mänskliga patienter. Till exempel transplanterade forskare från Ganogen Research Institute mänskliga fostrets njurar till råttor som visade livsuppehållande funktion och tillväxt.

Potentiella organdonatorer från djur

Eftersom de är de närmaste släktingarna till människor, ansågs icke-mänskliga primater först som en potentiell organkälla för xenotransplantation till människor. Schimpanser ansågs ursprungligen vara det bästa alternativet eftersom deras organ är av liknande storlek och de har god blodgruppskompatibilitet med människor, vilket gör dem till potentiella kandidater för xenotransfusioner . Men eftersom schimpanser är listade som en hotad art söktes andra potentiella donatorer. Babianer är mer lättillgängliga, men opraktiska som potentiella donatorer. Problem inkluderar deras mindre kroppsstorlek, sällan av blodgrupp O (den universella donatorn), deras långa dräktighetsperiod och deras typiskt lilla antal avkommor. Ett stort problem med användningen av icke-mänskliga primater är dessutom den ökade risken för sjukdomsöverföring, eftersom de är så nära besläktade med människor.

Grisar ( Sus scrofa domesticus ) anses för närvarande vara de bästa kandidaterna för organdonation. Risken för överföring av sjukdomar mellan olika arter minskar på grund av deras ökade fylogenetiska avstånd från människor. Grisar har relativt korta dräktighetsperioder, stora kullar och är lätta att föda upp, vilket gör dem lättillgängliga. De är billiga och lätta att underhålla i patogenfria anläggningar, och nuvarande genredigeringsverktyg är anpassade för grisar för att bekämpa avstötning och potentiella zoonoser. Grisorgan är anatomiskt jämförbara i storlek, och nya smittämnen är mindre sannolika eftersom de har varit i nära kontakt med människor genom domesticering i många generationer. Behandlingar som kommer från grisar har visat sig vara framgångsrika, såsom insulin från svin för patienter med diabetes mellitus. I allt högre grad blir genetiskt modifierade grisar normen, vilket väcker moraliska betänkligheter, men också ökar framgångsfrekvensen för transplantationen. Aktuella experiment inom xenotransplantation använder oftast grisar som donator och babianer som mänskliga modeller. År 2020 godkände US Food and Drug Administration en genetisk modifiering av grisar så att de inte producerar alfa-gal- socker. Grisorgan har använts för njur- och hjärttransplantationer till människor.

Inom området regenerativ medicin tillåter pankreatogenes- eller nefrogenes-inaktiverade grisembryon, som inte kan bilda ett specifikt organ, experimentering mot in vivo -generering av funktionella organ från xenogena pluripotenta stamceller i stora djur via kompensation för en tom utvecklingsnisch (blastocyst) komplement). Sådana experiment utgör grunden för potentiell framtida tillämpning av blastocystkomplementering för att generera transplanterbara mänskliga organ från patientens egna celler, med hjälp av boskapsdjur, för att öka livskvaliteten för dem med organsvikt i slutstadiet.

Barriärer och problem

Immunologiska barriärer

Hittills har inga xenotransplantationsförsök varit helt framgångsrika på grund av de många hinder som uppstår från svaret från mottagarens immunsystem . "Xenozoonoser" är ett av de största hoten mot avstötningar, eftersom de är xenogenetiska infektioner. Införandet av dessa mikroorganismer är en stor fråga som leder till dödliga infektioner och sedan avstötning av organen. Detta svar, som i allmänhet är mer extremt än vid allotransplantationer, resulterar i slutändan i avstötning av xenotransplantatet och kan i vissa fall leda till att mottagaren dör omedelbart. Det finns flera typer av avstötningsorgan som xenotransplantat står inför, dessa inkluderar hyperakut avstötning, akut vaskulär avstötning, cellulär avstötning och kronisk avstötning. [ citat behövs ]

Ett snabbt, våldsamt och hyperakut svar kommer som ett resultat av antikroppar som finns i värdorganismen. Dessa antikroppar är kända som xenoreaktiva naturliga antikroppar (XNA).

Hyperakut avstötning

Denna snabba och våldsamma typ av avstötning inträffar inom några minuter till timmar från tidpunkten för transplantationen. Det medieras av bindningen av XNAs (xenoreaktiva naturliga antikroppar) till donatorendotelet, vilket orsakar aktivering av det mänskliga komplementsystemet , vilket resulterar i endotelskada, inflammation, trombos och nekros av transplantatet. XNA produceras först och börjar cirkulera i blodet hos nyfödda, efter kolonisering av tarmen av bakterier med galaktosdelar på sina cellväggar. De flesta av dessa antikroppar är av IgM -klassen, men inkluderar även IgG och IgA .

Epitop-XNA-målet är en α-kopplad galaktosdel, galaktos-alfa-1,3-galaktos (även kallad α-Gal-epitopen), producerad av enzymet alfa- galaktosyltransferas . De flesta icke-primater innehåller detta enzym, så denna epitop finns på organets epitel och uppfattas som ett främmande antigen av primater, som saknar galaktosyltransferasenzymet. Vid xenotransplantation från gris till primat känner XNA igen svinglykoproteiner från integrinfamiljen.

Bindningen av XNA initierar komplementaktivering genom den klassiska komplementvägen . Komplementaktivering orsakar en kaskad av händelser som leder till: förstörelse av endotelceller, blodplättsdegranulering, inflammation, koagulering, fibrinavlagring och blödning. Resultatet är trombos och nekros av xenotransplantatet.

Att övervinna hyperakut avstötning

Eftersom hyperakut avstötning utgör en sådan barriär för framgången för xenotransplantat, är flera strategier för att övervinna det under utredning:

Avbrott i komplementkaskaden

  • Mottagarens komplementkaskad kan hämmas genom användning av kobragiftfaktor (som utarmar C3), löslig komplementreceptor typ 1, anti-C5-antikroppar eller C1-hämmare (C1-INH). Nackdelar med detta tillvägagångssätt inkluderar toxiciteten hos kobragiftfaktor, och viktigast av allt skulle dessa behandlingar beröva individen ett funktionellt komplementsystem.

Transgena organ (genetiskt framställda grisar)

  • 1,3-galaktosyltransferas-gen knockouts – Dessa grisar innehåller inte genen som kodar för enzymet som är ansvarigt för uttrycket av den immunogena gal-α-1,3Gal-delen (α-Gal-epitopen).
  • Ökat uttryck av H-transferas (α 1,2-fukosyltransferas), ett enzym som konkurrerar med galaktosyltransferas. Experiment har visat att detta minskar α-Gal-uttrycket med 70 %.
  • Uttryck av humana komplementregulatorer ( CD55 , CD46 och CD59 ) för att hämma komplementkaskaden.
  • Plasmafores, på människor för att avlägsna 1,3-galaktosyltransferas, minskar risken för aktivering av effektorceller såsom CTL (CD8 T-celler), komplementvägaktivering och fördröjd typ överkänslighet (DTH).

Akut vaskulär avstötning

Även känd som fördröjd xenoaktiv avstötning, denna typ av avstötning inträffar i disharmoniska xenotransplantat inom 2 till 3 dagar, om hyperakut avstötning förhindras. Processen är mycket mer komplex än hyperakut avstötning och är för närvarande inte helt klarlagd. Akut vaskulär avstötning kräver de novo proteinsyntes och drivs av interaktioner mellan transplantatendotelceller och värdantikroppar, makrofager och blodplättar. Svaret kännetecknas av ett inflammatoriskt infiltrat av mestadels makrofager och naturliga mördarceller (med ett litet antal T-celler ), intravaskulär trombos och fibrinoidnekros av kärlväggarna.

Bindning av de tidigare nämnda XNA till donatorendotelet leder till aktivering av värdmakrofager såväl som själva endotelet. Endotelaktiveringen anses vara typ II eftersom geninduktion och proteinsyntes är involverade. Bindningen av XNA leder slutligen till utvecklingen av ett prokoagulerande tillstånd, utsöndringen av inflammatoriska cytokiner och kemokiner , såväl som uttryck av leukocytadhesionsmolekyler såsom E-selektin , intercellulär adhesionsmolekyl-1 ( ICAM-1 ) och vaskulära celler adhesionsmolekyl-1 ( VCAM-1 ).

Detta svar vidmakthålls ytterligare som normalt bindning mellan regulatoriska proteiner och deras ligander hjälper till vid kontroll av koagulation och inflammatoriska svar. På grund av molekylära inkompatibiliteter mellan donatorartens och mottagarens molekyler (såsom porcina stora histokompatibilitetskomplexmolekyler och mänskliga naturliga mördarceller) kanske detta inte inträffar.

Att övervinna akut vaskulär avstötning

På grund av dess komplexitet är användningen av immunsuppressiva läkemedel tillsammans med ett brett spektrum av tillvägagångssätt nödvändig för att förhindra akut vaskulär avstötning, och inkluderar administrering av en syntetisk trombinhämmare för att modulera trombogenes, utarmning av anti-galaktosantikroppar (XNA) genom tekniker som immunadsorption för att förhindra aktivering av endotelceller, och inhibering av aktivering av makrofager (stimulerad av CD4 + T-celler) och NK-celler (stimulerad av frisättning av Il-2). Således skulle MHC-molekylernas och T-cellssvarens roll i aktiveringen behöva omvärderas för varje artkombination.

boende

Om hyperakut och akut vaskulär avstötning undviks är ackommodation möjlig, vilket är överlevnaden av xenotransplantatet trots närvaron av cirkulerande XNA. Transplantatet får en paus från humoral avstötning när komplementkaskaden avbryts, cirkulerande antikroppar avlägsnas eller deras funktion ändras eller det finns en förändring i uttrycket av ytantigener på transplantatet. Detta gör att xenotransplantatet kan uppreglera och uttrycka skyddande gener, som hjälper till att motstå skada, såsom hem oxygenas-1 (ett enzym som katalyserar nedbrytningen av hem).

Cellulär avstötning

Avstötning av xenotransplantatet vid hyperakut och akut vaskulär avstötning beror på svaret från det humorala immunsystemet , eftersom svaret framkallas av XNA. Cellulär avstötning är baserad på cellulär immunitet och medieras av naturliga mördarceller som ackumuleras i och skadar xenotransplantatet och T-lymfocyter som aktiveras av MHC-molekyler genom både direkt och indirekt xenoigenkänning.

Vid direkt xenoreigenkänning presenterar antigenpresenterande celler från xenotransplantatet peptider till mottagar CD4 + T-celler via xenogena MHC klass II-molekyler, vilket resulterar i produktion av interleukin 2 (IL-2). Indirekt xenoregenkänning involverar presentationen av antigener från xenotransplantatet av mottagarantigenpresenterande celler för CD4+ T -celler. Antigener från fagocyterade transplantatceller kan också presenteras av värdens klass I MHC-molekyler för CD8 + T-celler.

Styrkan hos cellulär avstötning i xenotransplantat är fortfarande osäker, men den förväntas vara starkare än i allotransplantat på grund av skillnader i peptider mellan olika djur. Detta leder till fler antigener som potentiellt känns igen som främmande, vilket framkallar ett större indirekt xenogent svar.

Att övervinna cellulär avstötning

En föreslagen strategi för att undvika cellulär avstötning är att inducera donatorns icke-reagerande genom att använda hematopoetisk chimerism. Givarstamceller förs in i mottagarens benmärg, där de samexisterar med mottagarens stamceller. Benmärgsstamceller ger upphov till celler av alla hematopoetiska linjer, genom processen med hematopoiesis . Lymfoida stamceller skapas av denna process och flyttar till tymus där negativ selektion eliminerar T-celler som visar sig vara reaktiva mot sig själv. Förekomsten av donatorstamceller i mottagarens benmärg gör att donatorreaktiva T-celler betraktas som sig själva och genomgår apoptos .

Kronisk avstötning

Kronisk avstötning är långsam och progressiv, och förekommer vanligtvis vid transplantationer som överlever de initiala avstötningsfaserna. Forskare är fortfarande oklart hur kronisk avstötning exakt fungerar, forskning inom detta område är svår eftersom xenotransplantat sällan överlever efter de initiala akuta avstötningsfaserna. Icke desto mindre är det känt att XNA och komplementsystemet inte primärt är involverade. Fibros i xenotransplantatet uppstår som ett resultat av immunreaktioner, cytokiner (som stimulerar fibroblaster) eller läkning (efter cellnekros vid akut avstötning). Den kanske främsta orsaken till kronisk avstötning är arterioskleros . Lymfocyter, som tidigare aktiverats av antigener i transplantatets kärlvägg, aktiverar makrofager för att utsöndra tillväxtfaktorer för glatt muskel. Detta resulterar i en uppbyggnad av glatta muskelceller på kärlväggarna, vilket gör att kärlen i transplantatet hårdnar och förträngs. Kronisk avstötning leder till patologiska förändringar av organet, och det är därför som transplantationer måste ersättas efter så många år. Det förväntas också att kronisk avstötning kommer att vara mer aggressiv vid xenotransplantationer i motsats till allotransplantationer.

Dysregulerad koagulation

Framgångsrika ansträngningar har gjorts för att skapa knockoutmöss utan α1,3GT; den resulterande minskningen av den mycket immunogena αGal-epitopen har resulterat i minskningen av förekomsten av hyperakut avstötning, men har inte eliminerat andra hinder för xenotransplantation såsom dysregulerad koagulering, även känd som koagulopati .

Olika organxenotransplantationer resulterar i olika reaktioner vid koagulering. Till exempel resulterar njurtransplantationer i en högre grad av koagulopati , eller försämrad koagulering, än hjärttransplantationer, medan leverxenotransplantat resulterar i allvarlig trombocytopeni , vilket orsakar mottagarens död inom några dagar på grund av blödning. En alternativ koaguleringsstörning, trombos , kan initieras av redan existerande antikroppar som påverkar protein C-antikoaguleringssystemet. På grund av denna effekt måste donatorer från grisar undersökas noggrant före transplantation. Studier har också visat att vissa gristransplantationsceller kan inducera uttryck av mänsklig vävnadsfaktor, vilket stimulerar blodplätts- och monocytaggregation runt det xenotransplanterade organet, vilket orsakar allvarlig koagulering. Dessutom kan spontan trombocytackumulering orsakas av kontakt med pig von Willebrand-faktorn.

Precis som α1,3G-epitopen är ett stort problem vid xenotransplantation, så är också oreglerad koagulering en orsak till oro. Transgena grisar som kan kontrollera för variabel koagulantaktivitet baserat på det specifika organ som transplanterats skulle göra xenotransplantation till en mer lättillgänglig lösning för de 70 000 patienter per år som inte får en mänsklig donation av det organ eller den vävnad de behöver.

Fysiologi

Det krävs omfattande forskning för att avgöra om djurorgan kan ersätta mänskliga organs fysiologiska funktioner. Många frågor inkluderar storlek – skillnader i organstorlek begränsar antalet potentiella mottagare av xenotransplantationer; livslängd – Livslängden för de flesta grisar är ungefär 15 år, för närvarande är det okänt om ett xenotransplantat kan pågå längre än så; hormon- och proteinskillnader – vissa proteiner kommer att vara molekylärt inkompatibla, vilket kan orsaka felaktig funktion av viktiga regulatoriska processer. Dessa skillnader gör också möjligheten till leverxenotransplantation mindre lovande, eftersom levern spelar en viktig roll i produktionen av så många proteiner; miljö – till exempel arbetar grishjärtan på en annan anatomisk plats och under ett annat hydrostatiskt tryck än hos människor; temperatur – kroppstemperaturen hos grisar är 39 °C (2 °C över den genomsnittliga mänskliga kroppstemperaturen). Implikationer av denna skillnad, om någon, på aktiviteten hos viktiga enzymer är för närvarande okända.

Xenozonos

Xenozoonosis, även känd som zoonos eller xenosis, är överföring av smittämnen mellan arter via xenotransplantat. Smitta från djur till människa är normalt sällsynt, men har förekommit tidigare. Ett exempel på en sådan är fågelinfluensa , när ett influensa A-virus överfördes från fåglar till människor. Xenotransplantation kan öka risken för sjukdomsöverföring av tre skäl: (1) implantation bryter mot den fysiska barriären som normalt hjälper till att förhindra sjukdomsöverföring, (2) mottagaren av transplantationen kommer att vara allvarligt immunsupprimerad och (3) mänskliga komplementregulatorer (CD46) , CD55 och CD59) uttryckta i transgena grisar har visat sig fungera som virusreceptorer och kan också hjälpa till att skydda virus från angrepp av komplementsystemet.

Exempel på virus som bärs av grisar inkluderar grisherpesvirus , rotavirus , parvovirus och circovirus . Svinherpesvirus och rotavirus kan elimineras från donatorpoolen genom screening, men andra (som parvovirus och circovirus) kan kontaminera mat och skor och sedan återinfektera besättningen. Grisar som ska användas som organdonatorer måste därför hållas under strikta regler och screenas regelbundet för mikrober och patogener. Okända virus, såväl som de som inte är skadliga hos djuret, kan också utgöra risker. Särskilt oroande är PERVS (endogena retrovirus från svin), vertikalt överförda mikrober som bäddar in i svingenom. Riskerna med xenos är dubbla, eftersom inte bara individen kan bli infekterad, utan en ny infektion kan initiera en epidemi i den mänskliga befolkningen. På grund av denna risk har FDA föreslagit att alla mottagare av xenotransplantationer ska övervakas noga under resten av sitt liv och sättas i karantän om de visar tecken på xenos.

Babianer och grisar bär på otaliga överföringsbara ämnen som är ofarliga i sin naturliga värd, men extremt giftiga och dödliga för människor. HIV är ett exempel på en sjukdom som tros ha hoppat från apor till människor. Forskare vet inte heller om ett utbrott av infektionssjukdomar kan inträffa och om de skulle kunna innehålla utbrottet trots att de har åtgärder för kontroll. Ett annat hinder för xenotransplantationer är kroppens avstötning av främmande föremål av dess immunsystem. Dessa antigener (främmande föremål) behandlas ofta med kraftfulla immunsuppressiva läkemedel som i sin tur kan göra patienten sårbar för andra infektioner och faktiskt hjälpa sjukdomen. Detta är anledningen till att organen skulle behöva ändras för att passa patientens DNA ( histokompatibilitet ).

År 2005 deklarerade Australian National Health and Medical Research Council (NHMRC) ett arton år långt moratorium för alla djur-till-människa transplantationer, och drog slutsatsen att riskerna för överföring av djurvirus till patienter och det breda samhället inte hade lösts. Detta upphävdes 2009 efter att en NHMRC-granskning konstaterade "... riskerna, om de regleras på lämpligt sätt, är minimala och acceptabla med tanke på de potentiella fördelarna." Läkemedelsverket.

Endogena retrovirus från svin

"PERVS" omdirigerar hit. För annan användning, se Perv .
Ytterligare information: Endogent retrovirus från svin

Endogena retrovirus är rester av forntida virusinfektioner, som finns i genomen hos de flesta, om inte alla, däggdjursarter. Integrerade i det kromosomala DNA:t överförs de vertikalt genom nedärvning. På grund av de många deletioner och mutationer som de ackumuleras med tiden är de vanligtvis inte smittsamma hos värdarten, men viruset kan bli smittsamt hos en annan art. PERVS upptäcktes ursprungligen som retroviruspartiklar frisatta från odlade grisnjurceller. De flesta raser av svin har cirka 50 PERV-genom i sitt DNA. Även om det är troligt att de flesta av dessa är defekta, kanske vissa kan producera infektiösa virus så varje proviralt genom måste sekvenseras för att identifiera vilka som utgör ett hot. Dessutom, genom komplementering och genetisk rekombination, skulle två defekta PERV-genom kunna ge upphov till ett infektiöst virus. Det finns tre undergrupper av infektiösa PERV (PERV-A, PERV-B och PERV-C). Experiment har visat att PERV-A och PERV-B kan infektera mänskliga celler i kultur. Hittills har inga experimentella xenotransplantationer visat PERV-överföring, men detta betyder inte att PERV-infektioner hos människor är omöjliga. Grisceller har konstruerats för att inaktivera alla 62 PERV i arvsmassan med hjälp av CRISPR Cas9 genomredigeringsteknologi och eliminerade infektion från grisen till mänskliga celler i kultur.

Etik

Xenograft har varit ett kontroversiellt förfarande sedan de första försöket. Många, inklusive djurrättsgrupper, motsätter sig starkt att döda djur för att skörda deras organ för mänskligt bruk. På 1960-talet kom många organ från schimpanserna och överfördes till människor som var dödssjuka och i sin tur inte levde mycket längre efteråt. Moderna vetenskapliga anhängare av xenotransplantation hävdar att de potentiella fördelarna för samhället överväger riskerna, vilket gör att fortsätta xenotransplantation till det moraliska valet. Ingen av de stora religionerna motsätter sig användningen av genetiskt modifierade grisorgan för livräddande transplantationer. Religioner som buddhism och jainism har dock länge förespråkat icke-våld mot alla levande varelser. Generellt sett har användningen av gris- och kovävnad hos människor mötts av lite motstånd, förutom vissa religiösa övertygelser och några filosofiska invändningar. Experiment utan samtycke doktriner följs nu, vilket inte var fallet tidigare, vilket kan leda till nya religiösa riktlinjer för vidare medicinsk forskning om uttalade ekumeniska riktlinjer. "Common Rule" är USA:s bio-etiska mandat från 2011.

Historia om xenotransplantation i etik

I början av 1900-talet när studier av xenotransplantation bara började, var det få som ifrågasatte moralen i det, och vände sig till djur som ett "naturligt" alternativ till allotransplantat . Medan satiriska pjäser hånade xenografter som Serge Voronoff , och några bilder som visade känslomässigt upprörda primater - som Voronoff hade berövat sina testiklar - gjordes ännu inga allvarliga försök att ifrågasätta vetenskapen baserad på djurrättsproblem. Xenotransplantation togs inte på allvar, åtminstone i Frankrike, under första hälften av 1900-talet.

Med Baby Fae-incidenten 1984 som drivkraft började djurrättsaktivister protestera, samlade mediauppmärksamhet och bevisade att vissa människor ansåg att det var oetiskt och en kränkning av djurets egna rättigheter att använda dess organ för att bevara en sjuk människas liv. Att behandla djur som bara redskap för slakt på begäran av mänsklig vilja skulle leda till en värld de inte skulle föredra. Anhängare av transplantationen tryckte sig tillbaka och hävdade att räddningen av ett människoliv motiverar att offra ett djur. De flesta djurrättsaktivister fann användningen av primatorgan mer förkastlig än användningen av till exempel grisar. Som Peter Singer et al. har uttryckt, uppvisar många primater större social struktur, kommunikationsförmåga och tillgivenhet än mentalt bristfälliga människor och mänskliga spädbarn. Trots detta är det avsevärt osannolikt att djurens lidande kommer att ge tillräcklig drivkraft för tillsynsmyndigheter att förhindra xenotransplantation.

Informerat samtycke från patienten

Autonomi och informerat samtycke är viktigt när man överväger framtida användningar av xenotransplantation. En patient som genomgår xenotransplantation bör vara fullt medveten om proceduren och bör inte ha någon yttre kraft som påverkar deras val. Patienten bör förstå riskerna och fördelarna med en sådan transplantation. Det har dock föreslagits att vänner och familjemedlemmar också bör ge sitt samtycke, eftersom återverkningarna av transplantation är stora, med risken för sjukdomar och virus som passerar över till människor från transplantationen. Nära kontakter är i riskzonen för sådana infektioner. Övervakning av nära relationer kan också krävas för att säkerställa att främlingsfientlighet inte inträffar. Frågan blir då: begränsas patientens autonomi baserat på vänners och familjens vilja eller ovilja att ge samtycke, och bryts principerna om sekretess ? [ citat behövs ]

Säkerheten för folkhälsan är en faktor som måste beaktas. Om det överhuvudtaget finns någon risk för allmänheten för ett utbrott från transplantation måste det finnas rutiner för att skydda allmänheten. Inte bara måste mottagaren av transplantationen förstå riskerna och fördelarna, utan samhället måste också förstå och samtycka till ett sådant avtal.

Den etiska kommittén för International Xenotransplantation Association påpekar att en viktig etisk fråga är det samhälleliga svaret på ett sådant förfarande. Antagandet är att mottagaren av transplantationen kommer att bli ombedd att genomgå livslång övervakning, vilket skulle förneka mottagaren möjligheten att avbryta övervakningen när som helst, vilket står i direkt motsats till Helsingforsdeklarationen och USA: s federala förordningar . 2007 förbjöds xenotransplantation av etiska skäl i alla länder utom Argentina, Ryssland och Nya Zeeland. Sedan dess har praktiken endast utförts till behandling av diabetes typ 1 för att fungera som ett substitut för insulininjektioner.

Tillämpningen av de fyra bioetiska principerna har visat sig vara överallt eftersom den nu är standardiserad i ett laboratoriums moraliska uppförande. De fyra principerna betonar det informerade samtycket, den hippokratiska eden att inte göra någon skada, tillämpa sin skicklighet för att hjälpa andra och att skydda andras rättigheter till kvalitetsvård.

Problem med xenotransplantation är att även om det har framtida medicinska fördelar, har det också en allvarlig risk att introducera och sprida infektionssjukdomarna i den mänskliga befolkningen. Det har funnits riktlinjer som har utarbetats av regeringen som har till syfte att ligga till grund för infektionsövervakningen. I Förenade kungariket anger riktlinjerna som infördes att först "det periodiska tillhandahållandet av kroppsprover som sedan skulle arkiveras för epidemiologiska ändamål." för det andra, "obduktionsanalys vid dödsfall, lagring av prover obduktion och avslöjande av detta avtal till deras familj." tredje, "avstå från att donera blod, vävnad eller organ; fjärde, "användning av barriärpreventivmedel vid sexuellt umgänge;" för det femte, föra både namn och aktuell adress i registret och att meddela relevanta hälsomyndigheter vid flytt utomlands;" och slutligen "röja konfidentiell information, inklusive ens status som mottagare av xenotransplantation, till forskare, alla hälso- och sjukvårdspersonal från vilka man söker professionella tjänster, och nära kontakter som nuvarande och framtida sexpartners." Med dessa riktlinjer på plats måste patienten följa dessa regler tills antingen sin livstid eller tills regeringen fastställer att det inte finns något behov av folkhälsoskydd.

Xenotransplantationsriktlinjer i USA

Food and Drug Administration (FDA) har också uttalat att om en transplantation äger rum måste mottagaren genomgå övervakning under resten av mottagarens livstid och avstå från sin rätt att dra sig ur. Anledningen till att man kräver livslång övervakning beror på risken för akuta infektioner som kan uppstå. FDA föreslår att ett passivt screeningprogram bör implementeras och bör förlänga mottagarens liv.

Se även

externa länkar

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Xenotransplantation&oldid=1145275609 "