Tafazzin

TAFAZZIN-
identifierare
, BTHS, CMD3A, EFE, EFE2, G4.5, LVNCX, Taz1, tafazzin, TAZ, tafazzin, fosfolipid-lysofosfolipidtransacylas
Externa ID :n
Ortologer
Arter Mänsklig Mus
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (protein)

Plats (UCSC)
PubMed -sökning
Wikidata
Visa/redigera människa Visa/redigera mus
Tafazzin-
identifierare
Symbol TAZ
InterPro IPR000872
Membran 459

Tafazzin är ett protein som hos människor kodas av TAFAZZIN -genen . Tafazzin är starkt uttryckt i hjärt- och skelettmuskler och fungerar som ett fosfolipid - lysofosfolipidtransacylas (det tillhör fosfolipid:diacylglycerolacyltransferaser) . Det katalyserar ombildning av omoget kardiolipin till dess mogna sammansättning som innehåller en övervägande del av tetralinoleoylgrupper. Flera olika isoformer av tafazzinproteinet produceras från TAFAZZIN -genen. En lång form och en kort form av var och en av dessa isoformer produceras; den korta formen saknar en hydrofob ledarsekvens och kan existera som ett cytoplasmatiskt protein snarare än att vara membranbundet . Andra alternativt splitsade transkript har beskrivits men fullängdsnaturen för alla dessa transkript är inte känd. De flesta isoformer finns i alla vävnader, men vissa finns bara i vissa typer av celler. Mutationer i TAFAZZIN -genen har associerats med mitokondriell brist, Barths syndrom , dilaterad kardiomyopati (DCM), hypertrofisk DCM, endokardiell fibroelastos , vänsterkammar noncompaction (LVNC), bröstcancer , papillärt sköldkörtelkarcinom , lungcancer , icke-småcellscancer magcancer , sköldkörtelneoplasmer och rektalcancer .

Det är viktigt att notera att TAZ -genen ofta förväxlades med ett protein som kallas TAZ (transkriptionell koaktivator med PDZ-bindande motiv, ett 50 kDA protein). som är en del av Hippo-vägen och helt orelaterade till genen av intresse. Hippo pathway TAZ-proteinet har en officiell gensymbol för WWTR1 .

Strukturera

TAFAZZIN - genen är lokaliserad på q-armen av kromosom X i position 28 och spänner över 10 208 baspar . TAFAZZIN - genen producerar ett 21,3 kDa protein som består av 184 aminosyror . Strukturen av det kodade proteinet har visat sig skilja sig åt vid deras N-terminal och den centrala regionen, som är två funktionellt anmärkningsvärda regioner. En hydrofob sträcka på 30 rester vid N-terminalen kan fungera som ett membranankare, vilket inte existerar i de kortaste formerna av tafazziner. Den andra regionen är en variabel exponerad loop belägen mellan aminosyrorna 124 och 195 i den centrala regionen. Denna hydrofila region är känd för att interagera med andra proteiner. TAZ har ingen känd likhet med andra proteiner. Halveringstiden för tafazzin är bara 3–6 timmar, betydligt kortare än de flesta mitokondriella proteiner, vilket kan förklara forskningssvårigheter med att studera dess struktur.

Det förmodade fosfolipidbindningsstället, som är det aktiva stället för Tafazzin, är en klyfta på 57 aminosyror med två öppna ändar och positivt laddade rester. Dessutom lokaliseras tafazzin till membranbladen som vetter mot intermembranutrymmet ( IMS), vilket är avgörande för ombyggnad . Tafazzin skiljer sig från fosfolipaser genom att det innehåller en konserverad histidinrest , His-77, som en del av det konserverade HX4D - motivet som ses i acyltransferaser . Detta motiv är ansvarigt för att underlätta Asp-His-dyadmekanismen som ses i många serinproteaser . Många unika former av tafazzin har identifierats, med längder från 129 till 292 aminosyror. Tafazzin har minst 4 olika isoformer . Den har en molekylvikt runt 35 kDa men kan också förekomma i lägre molekylvikter på grund av artskillnader i isoformexpression. 7 funktionella klasser av TAFAZZIN -mutationer har klassificerats baserat på de patogena funktionsförlustmekanismerna för varje mutation.

TAFAZZIN -genen innehåller två peptider oberoende av dess aktiva plats för att styra proteinet till mitokondrierna, vilket bildar resterna 84–95 i exon 3 och resterna 185–200 i exon 7/8-mål. Tafazzin lokaliseras med perifer association till membranblad mellan det inre mitokondriella membranet (IMM) och det yttre mitokondriella membranet (OMM), vända mot intermembranutrymmet ( IMS). Tafazzins karakteristiska gränssnittsförankring uppnås genom dess hydrofoba sekvens från resterna 215–232. Slutligen förmedlar translokasen av det yttre membranet (TOM) och translokaset av det inre membranet (TIM) tafazzins rörelse och införande i OMM och förankring till IMM.

Fungera

TAFAZZIN -genen ger instruktioner för att producera ett protein som kallas tafazzin , som är lokaliserat till mitokondrier , cellernas energiproducerande centra. Tafazzin-transacylasaktivitet är ansvarig för kardiolipin-ombyggnad, avgörande för att bibehålla mitokondriernas inre membranstruktur och funktion. Den har också unik acylspecificitet och membrankrökningsavkänningsförmåga.

Transacylas (ombyggnad)

Efter dess syntes kan kardiolipin inte utöva sina rätta funktioner förrän det är aktivt ombyggt. Tafazzin, ett acylspecifikt transferas, katalyserar acylöverföringsreaktionen mellan fosfolipider och lysofosfolipider på ett CoA -oberoende sätt. Ombyggnadsprocessen av kardiolipin innebär att man når en slutlig acylkomposition som i första hand är linoleoylrester. TAZ interagerar med ett omoget kardiolipin genom att tillsätta fettsyran linolsyra , som katalyserar ombyggnaden av kardiolipinet. Ommodelleringen uppnås genom transacylering eller deacylering-reacyleringscykeln. Deacylering-reacyleringscykeln, även känd som Lands-cykeln, börjar med deacylering medierad av fosfolipas Cld1 för att bilda monolysocardiolipin (MLCL). MLCL reacyleras av tafazzin i en enstegsreaktion som överför en linolsyragrupp från fosfatidylkolin (PC), vilket fullbordar CL-deacylerings-reacyleringscykeln. Däremot involverar transacylering överföring av en linolsyragrupp från fosfatidylkolin (PC) till MLCL. Sådan enzymatisk aktivitet bildar lyso-PC och CL och berikar den specifika acylkedjan av kardiolipin. Processen har visat sig vara specifik för linoleoyl-innehållande PC. Sådana ommodelleringsprocesser omvandlar kardiolipin till en mogen komposition som innehåller en övervägande del av tetralinoleoylgrupper. CL-ombyggnad hos däggdjur kräver ytterligare enzymer, såsom monolysocardiolipin acyltransferas (MLCLAT), acyl-CoA: lysokardiolipin acyltransferas (ALCAT) och fosfolipas. Processen möjliggör en korrekt funktion av kardiolipin .

Acylspecificitet och avkännande krökning

Tafazzin vid CL-remodellering har visat sig ha en tydlig preferens för linoleoyl-innehållande PC för att bilda mogen CL. Denna specificitet leder till en mogen sammansättning av CL som innehåller en övervägande del av tetralinoleoylgrupper, vilket leder till anrikningen av tetralinoleoyl-kardiolipin (CL4). Preferensen för lineoylgrupper har rapporterats vara tio gånger större än den för oleoylgrupper och tjugo gånger större än den för arakidonoylgrupper. Motstridiga förklaringar till denna preferens har inkluderat orsakssamband från energiminimering med påverkan från den omgivande mikromiljön, känd som den termodynamiska ombyggnadshypotesen, eller den inneboende enzymatiska preferensen för tafazzin för specifika acylrester.

Tafazzin och kardiolipin i mitokondriell struktur och funktion

Kardiolipin är en komplex glycerofosfolipid som innehåller 4 acylgrupper kopplade till tre glycerolgrupper lokaliserade i mitokondriernas inre membran . Dessa acylgrupper inkluderar oljesyra och linolsyra . På grund av denna sammansättning uppvisar kardiolipin en konisk struktur, vilket möjliggör membrankrökning som kallas cristae . Vidare spelar CL viktiga roller i oxidativ fosforylering genom att stabilisera kedjekomplexen med dess kopplingar mellan acylkedjor, binda till c-ringarna av ATP-syntas för korrekt funktion, upprätthålla respiratorisk kedjas superkomplexbildning med proteiner lokaliserade i den inre mitokondriella matrisen inklusive ATP/ ADP-translokas, pyruvatbärare, karnitinbärare och alla respiratoriska kedjekomplex (I, III, IV, V). Kardiolipin underlättar också protonfångning i intermembranutrymmet för att hjälpa ATP-syntas att kanalisera protoner in i mitokondriella matrisen . Korrekt bildad CL är avgörande för att bibehålla mitokondriell form, energiproduktion och proteintransport inom celler, och ombyggnad av tafazzin hjälper till att ta bort och ersätta acylkedjor skadade av oxidativ stress. Under apoptos och liknande processer är CL känt för att fungera som en plattform för proteiner och andra maskiner involverade i dess interaktioner med medlemmar av Bcl-2-familjen, kaspaser, Bid, Bax och Bak.

Klinisk signifikans

Mutationer i TAFAZZIN -genen har associerats med ett antal mitokondriella brister och associerade störningar, inklusive Barths syndrom, dilaterad kardiomyopati (DCM), hypertrofisk DCM, endokardiell fibroelastos och vänsterkammar noncompaction (LVNC). TAFAZZIN har också associerats med olika cancerformer, inklusive bröstcancer , papillärt sköldkörtelkarcinom och icke-småcellig lungcancer , gliom , magcancer , sköldkörtelneoplasmer och rektalcancer .

Barths syndrom

Barths syndrom (BTHS) är en X-kopplad sjukdom som orsakas av mutationer i TAFAZZIN -genen. Mer än 160 mutationer i TAFAZZIN -genen har kopplats till denna sjukdom. Det är en sällsynt sjukdom som finns hos 1 av 300 000 till 400 000 levande födda, även om det är allmänt känt att sjukdomen är underdiagnostiserad. Även om BTHS nästan uteslutande förekommer hos män, har det funnits ett identifierat fall av BTHS hos en kvinnlig patient. Tafazzin är ansvarigt för ombyggnad av ett fosfolipidkardiolipin ( CL), signaturlipiden i mitokondriernas inre membran. TAFAZZIN- genmutationer som orsakar Barths syndrom resulterar i produktion av tafazzinproteiner med liten eller ingen funktion. Som ett resultat tillsätts inte linolsyra till kardiolipin , vilket stör normal mitokondriell form och funktion, inklusive energiproduktion och proteintransport. Patienter med Barths syndrom uppvisar defekter i kardiolipinmetabolismen , inklusive avvikande kardiolipinfettacylsammansättning , ackumulering av monolysokardiolipin (MLCL) och minskade totala kardiolipinnivåer . Detta kan leda till akut metabolisk dekompensation och plötslig död. Vävnader med höga energibehov, såsom hjärtat och andra muskler, är mest mottagliga för celldöd på grund av minskad energiproduktion i mitokondrier och proteintransport. [ citat behövs ]

Dessutom har drabbade vita blodkroppar onormalt formade mitokondrier, vilket kan försämra deras förmåga att växa (proliferera) och mogna (differentiera), vilket leder till ett försvagat immunförsvar och återkommande infektioner . Dysfunktionella mitokondrier leder sannolikt till andra tecken och symtom på Barths syndrom.

Fenotyper av Barths syndrom omfattar ett brett spektrum, med kardiovaskulära , muskuloskeletala , neurologiska , metabola och hematologiska konsekvenser. Vanliga kliniska manifestationer inkluderar:

Ytterligare funktioner inkluderar hypertrofisk kardiomyopati , isolerad icke-komprimering av vänsterkammarmyokardium (INVM), ventrikulär arytmi , motorisk fördröjning, dålig aptit, trötthet och träningsintolerans, hypoglykemi , laktacidos , hyperammonemi och dramatisk fördröjning under barndomens tillväxt efter tillväxt.

En c.348C>T-mutation resulterade i dilaterad kardiomyopati med icke-komprimering av det ventrikulära myokardiet. En patient med en ramskiftmutation av c.227delC visade symtom på neutropeni , kardiomegali och andra vanliga symtom på Barths syndrom. En annan c.C153G-mutation resulterade i svår metabolisk acidos , kardiomegali och andra viktiga symtom på Barths syndrom .

Det finns inget känt botemedel mot BTHS, och behandlingen av BTHS är invecklad och försenad på grund av sjukdomens varierande fenotyper och dess stora komplexitet. Således fokuserar många behandlingar på kardiovaskulära och metabola störningar, snarare än att behandla själva symtomet. Elamipretide , ett medel som skyddar CL från oxidativ skada för att upprätthålla mitokondriella kristae och oxidativ fosforylering , testas för närvarande i kliniska prövningar. Vidare fettsyror i kosten använts för att förbättra bioenergetik och hjärtfunktion i BTHS. Allvarliga manifestationer av symtomen hos BTHS-patienter kräver dock hjärttransplantation. Statistik visar nio av 73 (12%) överlevande patienter som har genomgått hjärttransplantation vid den senaste uppdateringen. Hjärttransplantation hos BTHS-patienter har generellt sett varit framgångsrik.

Kardiovaskulär patologi

Kardiomyopati är ett framträdande inslag i Barths syndrom. Förändringen i acylkedjesammansättningen och lipidperoxidationen orsakad av defekt tafazzin kan orsaka defekt sarkomerisk verkan, vilket kan leda till otillräcklig kraftslag, kraftigt försvagad vävnad, förstorad vänstra kammare, partiell eller ofullständig kontraktion och minskad ejektionsvolym. Sådana konsekvenser bidrar till de kardiomyopatiska fenotyperna av Barths syndrom, kännetecknade av ett försvagat hjärta och minskad kontraktilitet. Alternativt har reaktiva syreämnen (ROS) föreslagits som den primära orsaken till kardiovaskulära försämringar vid BTHS.

Kardiomyopati i BTHS uppvisas på olika nivåer. En kohortstudie av BTHS-patienter visade 41,5 % av alla diagnostiserade kardiomyopatier i intervallet från födseln till en månads ålder, och 95 % uppvisade en historia av kardiomyopati. Vidare har det förekommit fall med milda eller sent debuterande kardiomyopatier, såsom två infantila patienter utan kardiomyopatiska fenotyper vid diagnostillfället. Kardiomyopati vid Barths syndrom uppvisar i första hand flera former, inklusive dilaterad kardiomyopati (DCM), vänsterkammartillstånd där hjärtat försvagas och förstoras och därför inte kan pumpa blod effektivt. Den resulterande minskningen av blodflödet kan leda till svullnad i benen och buken, vätska i lungorna och en ökad risk för blodproppar . Vissa mutationer i TAFAZZIN -genen orsakar dilaterad kardiomyopati utan de andra egenskaperna hos Barths syndrom. LVNC är ett tillstånd där den vänstra ventrikeln, som kännetecknas av en svampig struktur på ventrikelväggen, uppvisar framträdande trabekulationer och djupa intertrabekulära fördjupningar. INVM uppstår när hjärtats nedre vänstra kammare (vänster kammare) inte utvecklas korrekt. I INVM är hjärtmuskeln försvagad och kan inte pumpa blod effektivt, vilket ofta orsakar hjärtsvikt. Onormal hjärtrytm ( arytmier ) kan också förekomma. [ citat behövs ]

Muskuloskeletal patologi

Muskuloskeletal patologi uppvisas i olika former hos BTHS-patienter. En vanlig fenotyp är både generaliserad och lokal svaghet. Svaghet uppvisas som uppenbar muskelsvaghet och ökad ansträngningströtthet på grund av skelettmyopati . Det förvärras när det är närvarande med kardiovaskulära symtom på Barths syndrom . Ytterligare symtom på muskuloskeletal patologi inkluderar hypotoni , försenad motorisk utveckling, kortväxthet och ansiktsdysmorfi i varierande grad. Vidare har det visat sig att en nedväxling i vikt, längd och längd i förhållande till normalpopulationen uppvisas hos BTHS-patienter. [ citat behövs ]

Behandling för utvecklingsförseningar har inkluderat majsstärkelsetillskott som en alternativ källa till glukos. Metaboliska brister har behandlats med oralt arginin- och karnitintillskott , vilket har visat sig förbättra hjärtfunktionen och muskelsvaghet hos vissa patienter. Ingen formell bedömning av användbarheten av karnitin- och arginintillskott har dock publicerats, och dess användningar har endast varit effektiva hos patienter med specifika brister.

Neurologisk patologi

Kognitiva störningar är vanliga hos BTHS-patienter i varierande grad. Medan en högre förekomst av kognitiv funktionsnedsättning och lindriga inlärnings- och talsvårigheter ofta manifesteras, har många BTHS-patienter också visat normala kognitiva förmågor. Detta visar det begränsade neurologiska engagemanget i BTHS, trots tafazzins avgörande roller i hjärnans mitokondriell andning och normal kognitiv funktion. En studie har visat att hjärnan har en distinkt CL-sammansättning, med mer diversifierad och mindre tetralinoleoylberoende CL. Denna komposition minskar behovet av CL-ombyggnad, vilket resulterar i en mindre tafazzinberoende komposition. En annan studie fann att hjärnan har en högre koncentration av mättade acylkedjor . Slutligen har hjärnan en högre ROS- avlägsningsförmåga, vilket gör det möjligt att kringgå de skadliga effekterna av ROS. Dessa fynd förklarar de neurologiska fenotyperna hos BTHS-patienter.

Metaboliska störningar

Metaboliska störningar i BTHS visas i form av 3-metylglutakonsyrauri (3-MGA), ett tillstånd som kännetecknas av ökade nivåer av organiska syror i urinen, inklusive 3-metylglutakonsyra , 3-metylglutarsyra och 2-etylhydrakrylsyra . Medan 3-MGA till stor del utsöndras hos BTHS-patienter, har vissa patienter visat sig ha normala nivåer av organiska syror i urinen. Behandling av 3-MGA och metabola brister har inkluderat riboflavin eller koenzym Q10 , som har visat signifikant förbättring hos patienter.

Hematologisk patologi

Den huvudsakliga hematologiska patologin för BTHS-patienter är neutropeni , ett tillstånd som kännetecknas av en minskning av det totala antalet neutrofiler i cirkulationen med en ökning av monocyter och eosinofiler och inga fluktuationer i lymfocyter . Presentationen av neutropeni varierar från mild till svår, cyklisk till icke-cyklisk och intermittent till kronisk. Ett absolut antal neutrofiler på < 500/μL, definierat som allvarlig kronisk neutropeni (SCN), är den mest skadliga formen.

Cancer

TAFAZZIN har visat sig vara starkt uttryckt i magcancerceller som är resistenta mot cisplatin . Denna resistens identifierades bero på cancercellernas förvärvade förmåga att genomgå epitelial-mesenkymal övergång ( EMT). Fynden att TAFAZZIN är involverat i att inducera EMT såväl som dess höga nivåer i dessa cancerceller kan peka på dess inblandning i magcancer. Överuttryck av TAFAZZIN har kopplats till rektalcancer, prostatacancer, sköldkörtelneoplasmer och livmoderhalscancer. I en studie av 140 svenska ändtarmscancerpatienter TAFAZZIN- överuttryck associerat med ett ökat uttryck av onkogener (FXYD-3 och Livin). Det visade sig också förbättra cell-anti-apoptos-svar och onormal celltillväxt och visade sig till och med vara en indikator på ändtarmscancers stadium, typ och progression. Dessutom var nivåerna av TAFAZZIN kopplade till strålbehandlingssvaret hos patienterna, vilket potentiellt ger insikt om cancerrecidiv hos patienter. En potentiell koppling mellan PI3K och TAFAZZIN indikerar ett möjligt samband mellan PI3K-signalering och TAFAZZIN eftersom båda var högt förhöjda i PTEN- muterade cancerceller. Vid prostatacancer visades CL, som är ombyggt av tafazzin, ha högt innehåll av palmitoleinsyra, vilket visade sig ha förmågan att stimulera prostatacancercellproliferation och minska apoptoshastigheten. I sköldkörtelneoplasm TAFAZZIN att särskilja follikulära adenom från follikulära karcinom, medan tafazzinnivåerna vid livmoderhalscancer ökade från normal vävnad, till skivepitelformiga intraepiteliala lesioner, till skivepitelcancer. Baserat på studier av livmoderhalscancerprogression, tros det att TAFAZZIN kan inducera cancer genom att hämma apoptos och främja cancercelltillväxt, livsduglighet och tumörbildning.

Interaktioner

Tafazzin har visat sig ha protein-protein-interaktioner med följande och mer.

Historia

Proteinet upptäcktes 1996 av italienska forskare Silvia Bione et al. . På grund av det komplexa förfarande som krävs för att identifiera tafazzin, fick proteinet sitt namn efter Tafazzi , en italiensk komedifigur som entusiastiskt slår sin ljumske med en plastflaska.

Anteckningar

Vidare läsning

externa länkar

Denna artikel innehåller text från United States National Library of Medicine, som är allmän egendom .

Hämtad från " https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tafazzin&oldid=1125806541 "