N-alfa-acetyltransferas 10
| NAA10 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identifiers | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ARD1, ARD1A, ARD1P, DXS707, MCOPS1, NATD, TE2, OGDNS, N(alfa)-acetyltransferas 10, NatA katalytisk subenhet, hARD1, N-alfa-acetyltransferas 10, subunit ID katalytisk | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| subenhet | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidata | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
N-alfa-acetyltransferas 10 (NAA10) även känd som NatA katalytisk subenhet Naa10 och arresteringsdefekt protein 1 homolog A ( ARD1A) är en enzymsubenhet som hos människor kodas för NAA10 -genen . Tillsammans med sin hjälpsubenhet Naa15 , utgör Naa10 NatA (Na - acetyltransferas A)-komplexet som specifikt katalyserar överföringen av en acetylgrupp från acetyl-CoA till den N-terminala primära aminogruppen hos vissa proteiner. I högre eukaryoter har 5 andra N-acetyltransferas (NAT)-komplex, NatB-NatF, beskrivits som skiljer sig åt både i substratspecificitet och subenhetssammansättning.
Gen och avskrifter
Den mänskliga NAA10 är belägen på kromosom Xq28 och innehåller 8 exoner , varav 2 kodar för tre olika isoformer härledda från alternativ splitsning . Dessutom har en bearbetad NAA10- genduplicering NAA11 ( ARD2 ) identifierats som uttrycks i flera mänskliga cellinjer; senare studier indikerar dock att Naa11 inte uttrycks i de mänskliga cellinjerna HeLa och HEK293 eller i cancervävnader, och NAA11- transkript detekterades endast i testikel- och placentavävnader . Naa11 har även hittats hos mus, där det framför allt uttrycks i testiklarna. NAA11 finns på kromosom 4q21.21 hos människa och 5 E3 hos mus och innehåller endast två exoner. Möss har en annan Naa10-liknande paralog, Naa12. Naa12 har NAT-aktivitet och kompenserar genetiskt för förlust av Naa10, medan Naa10/Naa12 null är embryonalt dödligt i mikrofonen.
Hos mus finns NAA10 på kromosom X A7.3 och innehåller 9 exoner. Två alternativa splitsningsprodukter av mus Naa10, mNaa10235 och mNaa10225 , rapporterades i NIH-3T3- och JB6-celler som kan ha olika aktiviteter och funktion i olika subcellulära avdelningar.
Homologer för Naa10 har identifierats i nästan alla analyserade livets riken, inklusive växter, svampar, amöbozoer , arkeabakterier och protozoer . I eubakterier har 3N α -acetyltransferaser, Riml, RimJ och RimL, identifierats men enligt deras låga sekvensidentitet med NAT:erna är det troligt att RIM-proteinerna inte har en gemensam förfader och utvecklats oberoende.
Strukturera
Storleksuteslutningskromatografi och cirkulär dikroism indikerade att humant Naa10 består av en kompakt globulär region som omfattar två tredjedelar av proteinet och en flexibel ostrukturerad C-terminal . Röntgenkristallstrukturen av 100 kD holo-NatA (Naa10/Naa15)-komplexet från S. pombe visade att Naa10 antar ett typiskt GNAT-veck innehållande ett N-terminalt α1–loop–α2-segment som har ett stort hydrofobt gränssnitt och uppvisar interaktioner med sin hjälpsubenhet Naa15, en central acetyl CoA-bindande region, och C-terminala segment som liknar motsvarande regioner i Naa50, ett annat N α -acetyltransferas. Röntgenkristallstrukturen av archaeal T. volcanium Naa10 har också rapporterats, vilket avslöjar flera distinkta sätt för acetyl-Co-bindning som involverar slingorna mellan β4 och α3, inklusive P-loopen. Icke-komplex (Naa15 obundet) Naa10 antar en annan veck: Leu22 och Tyr26 flyttas ut från det aktiva stället för Naa10, och Glu24 (viktigt för substratbindning och katalys av NatA) omplaceras med ~5 Å, vilket resulterar i en konformation som tillåter för acetylering av en annan undergrupp av substrat. En röntgenkristallstruktur av humant Naa10 i komplex med Naa15 och HYPK har rapporterats.
En funktionell nukleär lokaliseringssignal i C-terminalen av hNaalO mellan resterna 78 och 83 (KRSHRR) har beskrivits.
Fungera
Naa10, som en del av NatA-komplexet, är bundet till ribosomen och co-translationellt acetylerar proteiner som börjar med små sidokedjor som Ser, Ala, Thr, Gly, Val och Cys, efter att initiatorn metionin (iMet) har klyvts av metioninaminopeptidaser (MetAP). Dessutom kan posttranslationell acetylering av icke-ribosomassocierad Naa10 förekomma. Cirka 40-50 % av alla proteiner är potentiella NatA-substrat. Dessutom, i ett monomert tillstånd, tillåter strukturella omarrangemang av substratbindningsfickan Naa10 acetylering av N-terminaler med sura sidokedjor. Vidare har Ns- acetyltransferasaktivitet och N-terminal propionyltransferasaktivitet rapporterats.
Trots det faktum att N ^ -terminal acetylering av proteiner har varit känd i många år, är de funktionella konsekvenserna av denna modifiering inte väl förstått. Ackumulerande bevis har dock kopplat Naa10 till olika signalvägar, inklusive Wnt/β-catenin , MAPK , JAK/STAT och NF-KB , och därigenom reglerar olika cellulära processer, inklusive cellmigration, cellcykelkontroll, DNA-skadekontroll, caspase- beroende celldöd, p53-beroende apoptos, cellproliferation och autofagi samt hypoxi, även om det finns några stora skillnader när det gäller hypoxi och till och med isoformspecifika effekter av Naa10-funktioner har rapporterats hos mus.
Naa10 är väsentligt i D. melanogaster , C. elegans och T. brucei . I S. cerevisiae är Naa10-funktionen inte väsentlig men y NAA10 Δ-celler uppvisar allvarliga defekter inklusive de-repression av det tysta parningstyplokuset ( HML ), misslyckande att gå in i Go - fasen, temperaturkänslighet och försämrad tillväxt. Naa10-knockout-möss har mycket nyligen rapporterats vara livskraftiga och uppvisar en defekt i benutvecklingen.
Sjukdom
År 2001 identifierades en c.109T>C (p.Ser37Pro) variant i NAA10 i två obesläktade familjer med Ogden Syndrome , en X-kopplad sjukdom som involverar en distinkt kombination av ett åldrat utseende, kraniofaciala anomalier, hypotoni , global utvecklingsförsening, kryptorchidism och hjärtarytmier . Patientfibroblaster uppvisade förändrad morfologi, tillväxt- och migrationsegenskaper och molekylära studier indikerar att denna S37P-mutation stör NatA-komplexet och minskar Naa10-enzymatisk aktivitet in vitro och in vivo .
Dessutom har två andra mutationer i Naa10 (R116W-mutation hos en pojke och en V107F-mutation hos en flicka) beskrivits i två obesläktade familjer med sporadiska fall av icke-syndromiska intellektuella funktionsnedsättningar, postnatal tillväxtsvikt och skelettavvikelser. Flickan rapporterades ha försenad stängning av fontanellerna, försenad benålder, breda stortår, mild pectus carinatum, pulmonell artärstenos, förmaksseptumdefekt, förlängt QT- intervall . Pojken rapporterades ha små händer/fötter, högt välvd gom och breda mellanrum.
rapporterades en splitsningsmutation i intron 7-splitsdonatorstället (c.471+2T→A) av NAA10 i en enda familj med Lenz mikroftalmisyndrom (LMS), en mycket sällsynt, genetiskt heterogen X-länkad recessiv sjukdom som kännetecknas av mikroftalmi eller anoftalmi , utvecklingsförsening, intellektuell funktionsnedsättning, skelettavvikelser och missbildningar av tänder, fingrar och tår. Patientfibroblaster uppvisade cellproliferationsdefekter, dysreglering av gener involverade i retinsyrasignalvägen , såsom STRA6 , och brister i retinolupptag .
Ackumulerande bevis tyder på att Naa10-funktion kan reglera ko-translationell proteinveckning genom modulering av chaperonfunktion, och därigenom påverka patologisk bildning av toxiska amyloidaggregat vid Alzheimers sjukdom eller prion [PSI+]-förökning i jäst.
Ytterligare information om NAA10-relaterade syndrom finns på www.naa10gene.com
Anteckningar
Vidare läsning
- Brenner V, Nyakatara G, Rosenthal A, Platzer M (1997). "Genomisk organisation av två nya gener på mänsklig Xq28: kompakt head-to-head-arrangemang av IDH-gamma och TRAP-delta bevaras i råtta och mus" . Genomik . 44 (1): 8–14. doi : 10.1006/geno.1997.4822 . PMID 9286695 . S2CID 16453737 .
- Hartley JL, Temple GF, Brasch MA (2001). "DNA-kloning med användning av platsspecifik rekombination in vitro" . Genome Res . 10 (11): 1788–95. doi : 10.1101/gr.143000 . PMC 310948 . PMID 11076863 .
- Simpson JC, Wellenreuther R, Poustka A, Pepperkok R, Wiemann S (2001). "Systematisk subcellulär lokalisering av nya proteiner identifierade genom storskalig cDNA-sekvensering" . EMBO Rep . 1 (3): 287–92. doi : 10.1093/embo-reports/kvd058 . PMC 1083732 . PMID 11256614 .
- Sugiura N, Adams SM, Corriveau RA (2003). "Ett evolutionärt konserverat N-terminalt acetyltransferaskomplex associerat med neuronal utveckling" . J. Biol. Chem . 278 (41): 40113–20. doi : 10.1074/jbc.M301218200 . PMID 12888564 .
- Wiemann S, Arlt D, Huber W, Wellenreuther R, Schleeger S, Mehrle A, Bechtel S, Sauermann M, Korf U, Pepperkok R, Sültmann H, Poustka A (2004). "Från ORFeome till biologi: en funktionell genomikpipeline" . Genome Res . 14 (10B): 2136–44. doi : 10.1101/gr.2576704 . PMC 528930 . PMID 15489336 .
- Arnesen T, Gromyko D, Horvli O, Fluge Ø, Lillehaug J, Varhaug JE (2006). "Uttryck av N-acetyltransferas mänskligt och mänskligt Arrestera defekta 1-proteiner i sköldkörtelneoplasmer". Sköldkörteln . 15 (10): 1131–6. doi : 10.1089/thy.2005.15.1131 . PMID 16279846 .
- Mehrle A, Rosenfelder H, Schupp I, del Val C, Arlt D, Hahne F, Bechtel S, Simpson J, Hofmann O, Hide W, Glatting KH, Huber W, Pepperkok R, Poustka A, Wiemann S (2006). "LIFEdb-databasen 2006" . Nucleic Acids Res . 34 (Databasproblem): D415–8. doi : 10.1093/nar/gkj139 . PMC 1347501 . PMID 16381901 .
- Arnesen T, Gromyko D, Pendino F, Ryningen A, Varhaug JE, Lillehaug JR (2006). "Induktion av apoptos i mänskliga celler genom RNAi-medierad knockdown av hARD1 och NATH, komponenter i proteinet N-alfa-acetyltransferaskomplexet" . Onkogen . 25 (31): 4350–60. doi : 10.1038/sj.onc.1209469 . PMID 16518407 .
- Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (2006). "Ett sannolikhetsbaserat tillvägagångssätt för högkapacitetsproteinfosforyleringsanalys och platslokalisering". Nat. Biotechnol . 24 (10): 1285–92. doi : 10.1038/nbt1240 . PMID 16964243 . S2CID 14294292 .
externa länkar
- Översikt över all strukturell information tillgänglig i PDB för UniProt : P41227 (N-alfa-acetyltransferas 10) i PDBe-KB .