Fosfatidatfosfatas

Fosfatidatfosfatasidentifierare
_
EG nr.	3.1.3.4
CAS-nr.	9025-77-8
Databaser
IntEnz	IntEnz-vy
BRENDA	BRENDA inträde
ExPASy	NiceZyme-vy
KEGG	KEGG inträde
MetaCyc	Metabolisk väg
PRIAM	profil
PDB- strukturer	RCSB PDB PDBe PDB summa
Genontologi	AmiGO / QuickGO
Sök PMC artiklar PubMed artiklar NCBI proteiner

Enzymet fosfatidatfosfatas ( PAP , EC 3.1.3.4) är ett nyckelregulatoriskt enzym i lipidmetabolism, som katalyserar omvandlingen av fosfatidat till diacylglycerol :

a 1,2-diacylglycerol 3-fosfat + H ₂ O $\rightleftharpoons$ a 1,2-diacyl- sn -glycerol + fosfat

Den omvända omvandlingen katalyseras av enzymet diacylglycerolkinas , som ersätter hydroxylgruppen på diacylgylcerol med ett fosfat från ATP , vilket genererar ADP i processen.

I jäst är riktningen framåt Mg ²⁺ -beroende, medan den omvända processen är Ca ²⁺ -beroende. PAP1, ett cytosoliskt fosfatidatfosfatas som finns i lungan, är också ${\displaystyle {\ce {Mg^2+}}}-$ beroende, men PAP2, ett sex-transmembrandomänintegralprotein som finns i plasmamembranet, är inte.

Reaktanter och produkter från reaktionen som katalyseras av enzymet fosfatidatfosfatas, och därmed också de från den omvända reaktionen, som katalyseras av enzymet diacylglycerolkinas .

Roll i regleringen av lipidflödet

Fosfatidatfosfatas reglerar lipidmetabolismen på flera sätt. Kort sagt, det är en nyckelspelare för att kontrollera det totala flödet av triacylglyceroler till fosfolipider och vice versa, och utövar också kontroll genom generering och nedbrytning av lipid-signalerande molekyler relaterade till fosfatidat. När fosfataset är aktivt diacylglyceroler som bildas av det fortsätta att bilda någon av flera produkter, inklusive fosfatidyletanolamin , fosfatidylkolin , fosfatidylserin och triacylglycerol . Fosfolipider kan bildas från diacylglycerol genom reaktion med aktiverade alkoholer , och triacylglyceroler kan bildas från diacylglyceroler genom reaktion med fettacyl CoA-molekyler. När fosfatidatfosfatas är inaktivt, katalyserar diacylglycerolkinas den omvända omvandlingen, vilket tillåter fosfatidat att ackumuleras när det sänker diacylglycerolnivåerna. Fosfatidat kan sedan omvandlas till en aktiverad form, CDP-diacylglycerol genom frigöring av ett pyrofosfat från en CTP-molekyl, eller till kardiolipin . Detta är en huvudsaklig prekursor som används av kroppen vid fosfolipidsyntes. Dessutom, eftersom både fosfatidat och diacylglycerol fungerar som sekundära budbärare , kan fosfatidatfosfatas utöva omfattande och komplicerad kontroll av lipidmetabolism långt utöver dess lokala effekt på fosfatidat- och diacylglycerolkoncentrationer och den resulterande effekten på lipidflödets riktning enligt ovan.

Enzymreglering

Fosfatidatfosfatas uppregleras av CDP-diacylglycerol, fosfatidylinositol (bildad från reaktion mellan CDP-diacylglycerol och inositol ) och kardiolipin . Det nedregleras av sfingosin och dihydrosfingosin . Detta är vettigt i sammanhanget av diskussionen ovan. En uppbyggnad av produkter som bildas av fosfatidat tjänar nämligen till att uppreglera fosfataset, enzymet som förbrukar fosfatidat, och fungerar därigenom som en signal om att fosfatidat finns i överflöd och orsakar dess konsumtion. Samtidigt tjänar en uppbyggnad av produkter som bildas från DAG till att nedreglera enzymet som bildar diacylglycerol, och fungerar därigenom som en signal om att detta finns i överflöd och att dess produktion bör bromsas.

Klassificering

PAP tillhör familjen av enzymer som kallas hydrolaser , och mer specifikt till de hydrolaser som verkar på fosformonoesterbindningar . Detta enzym deltar i 4 metaboliska vägar : glycerolipid- , glycerofosfolipid- , eterlipid- och sfingolipidmetabolism .

Nomenklatur

Det systematiska namnet är diacylglycerol-3-fosfatfosfohydrolas . Andra namn i vanligt bruk inkluderar:

• fosfatidsyrafosfatas (PAP),
• 3-sn-fosfatidat fosfohydrolas,
• surt fosfatidylfosfatas,
• fosfatidinsyra fosfohydrolas,
• fosfatidat fosfohydrolas, och
• lipidfosfatfosfohydrolas (LPP).

Typer

Det finns flera olika gener som kodar för fosfatidatfosfataser. De faller in i en av två typer (typ I och typ II), beroende på deras cellulära lokalisering och substratspecificitet.

Typ I

Typ I fosfatidatfosfataser är lösliga enzymer som kan associera till membran. De finns främst i cytosolen och kärnan. De kodas för av en grupp gener som heter Lipin, de är substratspecifika endast för fosfatidat. Det spekuleras vara involverad i de novo- syntesen av glycerolipider.

Vart och ett av de tre lipinproteinerna som finns i däggdjur – Lipin1, Lipin2 och Lipin3 – har unika vävnadsuttrycksmotiv och distinkta fysiologiska funktioner.

förordning

Reglering av däggdjurslipin - PAP-enzymer sker på transkriptionsnivå. Till exempel induceras Lipin1 av glukokortikoider under adipocytdifferentiering såväl som i celler som upplever ER- proliferation. Lipin2 , å andra sidan, undertrycks under adipocytdifferentiering.

Lipin fosforyleras som svar på insulin i skelettmuskler och adipocyter, vilket kopplar insulinets fysiologiska verkan till fettcellsdifferentiering. Lipinfosforylering hämmas av behandling med rapamycin, vilket tyder på att mTOR kontrollerar signaltransduktionsmatning till lipin och kan delvis förklara dyslipidemi till följd av rapamycinterapi.

Typ II

Typ II fosfatidatfosfataser är transmembrana enzymer som huvudsakligen finns i plasmamembranet. De kan defosforylera andra substrat förutom fosfatidat, och är därför också kända som lipidfosfatfosfataser . Deras huvudsakliga roll är i lipidsignalering och vid ombyggnad av fosfolipidhuvudgrupp.

Ett exempel på ett fosfatidatfosfatas av typ II är PgpB (PDBe: 5jwy). PgpB är en av tre integrerade membranfosfataser i Escherichia coli som katalyserar defosforyleringen av fosfatidylglycerolfosfat (PGP) till PG (fosfatidylglycerol). De andra två är PgpA och PgpC. Medan alla tre katalyserar reaktionen från PGP till PG, är deras aminosyrasekvenser olika och det förutsägs att deras aktiva ställen öppnar sig mot olika sidor av det cytoplasmatiska membranet. PG står för cirka 20 % av den totala membranlipidsammansättningen i det inre membranet hos bakterier. PgpB hämmas kompetitivt av fosfatidyletanolamin (PE), en fosfolipid som bildas av DAG. Detta är därför ett exempel på reglering av negativ feedback . Enzymets aktiva ställe innehåller en katalytisk triad Asp -211, His -207 och His -163 som upprättar ett laddningsreläsystem. Denna katalytiska triad är emellertid väsentlig för defosforyleringen av lysofosfatidinsyra , fosfatidinsyra och sfingosin-1-fosfat , men är inte väsentlig i sin helhet för enzymets naturliga substrat, fosfatidylglycerolfosfat; His-207 enbart är tillräckligt för att hydrolysera PGP.

Defosforylering av fosfatidylglycerolfosfat (PGP) för att bilda PG (fosfatidylglycerol). Denna reaktion katalyseras av PgpB, ett bakteriellt integrerat membranlipidfosfatfosfatas.

I den tecknade avbildningen av PgpB nedan kan man se dess sex transmembrana alfaspiraler , som här visas horisontellt. Av de tre PGP-fosfataserna som diskuterats ovan är PgpB den enda som har multipla transmembrana alfa-helixar.

PgpB (PDBe: 5jwy) tecknad serie med band. Tillverkad i MacPyMOL.

Gener

Mänskliga gener som kodar fosfatidatfosfataser inkluderar:

• PPAP2A (LPP1) – fosfatidsyrafosfatas typ 2A
• PPAP2B (LPP3) – fosfatidsyrafosfatas typ 2B
• PPAP2C (LPP2) – fosfatidsyrafosfatas typ 2C
• PPAPDC1A (PPC1A) – fosfatidsyrafosfatas typ 2-domän som innehåller 1A
• PPAPDC1B (PPC1B) – fosfatidsyrafosfatas typ 2-domän som innehåller 1B
• PPAPDC2 – fosfatidsyrafosfatas typ 2-domän som innehåller 2
• PPAPDC3 – fosfatidsyrafosfatas typ 2-domän som innehåller 3
• LPPR2 – lipidfosfatfosfatasrelaterat protein typ 2
• LPIN1 – lipin 1
• LPIN2 – lipin 2
• LPIN3 – lipin 3

Patologi

Lipin -1-brist hos möss resulterar i lipodystrofi , insulinresistens och neuropati . Hos människor kan variationer i lipin -1-uttrycksnivåer resultera i insulinkänslighet , högt blodtryck och risk för metabolt syndrom . Allvarliga mutationer i Lipin -2 leder till en inflammatorisk störning hos människor.